编者按：膀胱灌注仍是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗基石，然而30%~50%的患者可能对目前的标准治疗反应不佳。近期，一篇European Urology文章系统综述了针对所有风险类别NMIBC的新型膀胱灌注治疗的临床试验。研究发现，膀胱灌注治疗包括以BCG为基础的疗法、化疗联合方案、化学药物偶联物、热凝胶、高温化疗、渗透泵和基因治疗。BCG无反应/难治性患者的初始缓解率为42%~85%，初治患者的初始缓解率为65%~100%。12个月无复发生存率分别为22%~83%和39%~92%。疾病进展和严重毒性（≥3级）罕见（分别为0-17%和0-20%）。然而，仍需进一步研究来完善治疗策略，并评估长期疗效、生活质量和经济因素；未来的研究应纳入多组、多阶段设计，并注重以患者为中心的疗效。

膀胱灌注及新型疗法的作用机制

▌基于BCG的治疗策略

卡介苗（BCG）可附着于尿路上皮细胞进行内化并刺激细胞因子应答，激活免疫细胞，导致肿瘤细胞死亡。

BCG+免疫检查点抑制剂（ICI）则可利用PD-1/PD-L1发挥免疫抑制相互作用，从而导致肿瘤细胞凋亡。

BCG+N-803：基于IL-15的融合蛋白复合物，由突变型IL-15与IL-15Ra和IgG1 FC抗体复合而成，可促进CD8 T细胞和自然杀伤细胞的活化。

▌化疗联合方案（吉西他滨/多西他赛）

吉西他滨是一种核苷类似物，可内化进入尿路上皮细胞，并通过阻断DNA聚合酶来抑制DNA合成。

多西他赛则可抑制微管解聚，从而阻碍有丝分裂进程，导致细胞周期停滞。

Oncofid-P-B：紫杉醇与透明质酸结合，通过结合HA与CD44受体，提高水溶性和尿路上皮渗透性，从而实现受体介导的内吞作用、溶酶体降解和紫杉醇的胞质释放，干扰微管解聚。

图1 膀胱灌注疗法及其作用机制

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▌新型药物递送机制

渗透泵是一种半透性硅胶管，可在膀胱内自行盘绕，缓慢渗透溶解其内容物；包括核苷类似物吉西他滨（TAR-200）和FGFR酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼（TAR-210）。

反相热凝胶是由交联聚合物形成的一种亲水化合物，该化合物在室温下呈液态，但在体温下会转变为凝胶形式。

含有丝裂霉素（UGN-102）等药物的水凝胶与水性滴注相比，可延长药物在膀胱内的停留时间。

膀胱热灌注化疗：在膀胱热灌注化疗中添加热量可改善药物通过膀胱壁的递送情况，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，并增强免疫活性。

病毒载体基因治疗：通过膀胱内递送基因至尿路上皮细胞，使癌性及潜在癌前尿路上皮细胞持续暴露于药物。Syn3和正十二烷基-β-D-麦芽糖苷（DDM）是非离子表面活性剂，可破坏多聚阴离子糖胺聚糖层、不通透性斑块和紧密连接，从而促进病毒与柯萨奇病毒/腺病毒受体（CAR）的相互作用。这有助于病毒进入细胞，从而表达免疫刺激性转基因，例如非复制型载体nadofaragene firadenovec中的干扰素α2b，以及cretostimogene中的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，后者可在视网膜母细胞瘤（Rb）通路缺陷的细胞中选择性复制。

图2 新型药物递送机制
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基于BCG的治疗策略

表1 BCG联合药物及疗效分析

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化疗联合方案

表2 化疗药物联合策略及疗效分析

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表3 化疗药物偶联物疗效分析

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新型作用机制药物及递送系统

表4 反相热凝胶疗效

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表5 水凝胶化学消融

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表6 膀胱热灌注化疗

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表7 膀胱内渗透泵

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表8 病毒疫苗和新型载体

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总 结

目前膀胱癌治疗前景光明，涌现出众多新型膀胱灌注疗法。这些疗法已被证明对不同风险类别的NMIBC均有疗效，包括低级别中危NMIBC、初治高危NMIBC以及BCG无反应高危NMIBC。然而，治疗方案的增多也给治疗方案的选择带来了挑战。由于长期随访和疗效对比数据方面的局限性，仍需进一步研究。未来的研究应优先开展成本效益、患者报告结局（PRO）和合理治疗顺序的比较分析，以增强临床决策。

参考文献：

Ghodoussipour S, Bivalacqua T, Bryan R T, et al. A Systematic Review of Novel Intravesical Approaches for the Treatment of Patients with Non–muscle-invasive Bladder Cancer[J]. European Urology, 2025.