泌尿时讯 发表时间：2025/6/19 17:33:16
编者按：肾癌免疫治疗近年来取得突破性进展，尤其是与靶向药物联合方案，显著提升了中高危晚期患者的生存获益。在近期举行的ASCO年会上，公布了2项ccRCC的1期研究，探索了免疫或靶免治疗进展后的HIF-2α抑制剂、CAR-T等新型治疗策略。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀复旦大学附属肿瘤医院施国海教授分享相关研究内容，并进行精彩点评。
01
Combination casdatifan plus cabozantinib expansion cohort of phase 1 ARC-20 study in previously treated patients with clear cell renal cell carcinoma.
casdatifan联合卡博替尼治疗既往接受过治疗的透明细胞肾细胞癌患者的1期ARC-20研究扩展队列分析
背景：
在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，缺氧诱导因子2-α（HIF-2a）失调导致参与血管生成、增殖和癌细胞生存的蛋白质表达增加。casdatifan是一种口服生物可利用的小分子HIF-2α抑制剂。在1期、开放标签的ARC-20试验的扩展队列中研究了casdatifan与抗血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）卡博替尼联合用药在既往接受过治疗的ccRCC患者中的安全性和疗效。
方法：
在casdatifan+卡博替尼扩展队列，患者既往接受过免疫治疗（IO）单药或联合抗血管生成药物治疗。Casdatifan 100 mg和卡博替尼60 mg每日一次口服给药。终点包括治疗相关不良事件（AEs）的发生率和按照RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。研究正在进行；截至2025年1月3日的数据已报告。
结果：
至数据截止时，有42名患者入组，中位随访时间3.7个月；既往治疗包括单独免疫治疗（n=25/42）或免疫治疗联合VEGFR-TKI治疗（n=17/42）。
所有级别的治疗相关不良事件（AEs）发生率98%，最常见的是贫血（n=29，69%）和疲劳（n=23，55%）。最常见的（>10%）3级治疗相关不良事件是贫血（=20，48%）和低钠血症（n=10，24%）。没有报告心脏事件。导致casdatifan、卡博替尼单药剂量减少的治疗相关不良事件分别发生在10（24%）、16（38%）例患者。只有1名（4%）患者因治疗相关不良事件（casdatifan相关低氧）而停止治疗。
在疗效可评估人群（n=42；截至2025年3月14日）中，观察到持续应答，客观缓解率为46%。在所有IMDC风险组中均观察到活性。
结论：
在先前接受治疗的ccRCC患者中，卡斯替尼100 mg+卡博替尼60 mg具有可管理的治疗相关不良事件谱和令人鼓舞的临床活性。这些数据支持继续在3期AK-1临床试验中评估这种联合疗法。
大咖点评
施国海教授：晚期肾癌治疗进入了靶免联合时代，无论是客观反应率，无疾病进展时间，整体生存时间都取得了长足的进展，使晚期肾癌的治疗进入了慢病时代。但是免疫治疗的毒副作用不容小觑，同时，仍有部分人群对免疫治疗的疗效较差。因此探索其他机制的药物联用具有重要的作用。本研究应用小分子HIF-2α抑制剂联合卡博替尼取得了比较好的疗效。小分子HIF-2α抑制剂作为肾癌细胞通路阻断剂，机制明确，作为下游的抑制剂，作用有效。卡博替尼对比舒尼替尼的临床研究已经证实其在晚期肾癌的治疗中优于舒尼替尼，因此两药联用，伦理上可以，临床可行。
这里有几点可以关注：
1. 客观缓解率为46%，两药联用具有提升效果。虽然不是头对头的研究，较靶免联合治疗的59%略逊，但是提供了新的治疗思路，值得一提的是，患者之前接受过免疫治疗（IO）单药或联合抗VEGF治疗，这些病人是目前的大部分人群，靶免作为晚期肾癌的一线治疗，临床上大部分患者已经采用，但是二线治疗如何选择，是目前的难点，本研究作为二线研究，研究结果较好，作为机制不同的临床药物组合，可能给患者带来获益。
2. 最常见的（>10%）3级治疗相关不良事件是贫血和低钠血症，这些副作用多为小分子HIF-2α抑制剂的应用。可能需要在治疗过程中严密观察不良反应，及时处理。
02
ALLO-316 in advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Updated results from the phase 1 TRAVERSE study.
ALLO-316治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）：1期TRAVERSE研究结果更新
背景：
在免疫检查点抑制剂（ICIs）和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂进展后，对于透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗选择有限。CD70在ccRCC上高度表达。ALLO-316是一种性、健康供体来源的异基因CD70 CAR T细胞产品，旨在识别和杀死CD70阳性肿瘤细胞和CD70阳性宿主T细胞，细胞驱动异体排斥反应。多中心1a/1b期TRAVERSE研究的初步数据显示，AL-316具有可管理的的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。现报告最新研究结果。
方法：
患者年龄≥18岁，患有晚期ccRCCECOG PS为0或1，在ICI和VEGF靶向治疗后疾病进展。在氟达拉滨和环磷酰胺6 ALLO-64（抗CD52）淋巴细胞减少（LD）后，患者按照3 3设计方案（40-240 3 106异基因T细胞）接受ALLO-316单次输注。主要终点是剂量限制性毒性和不良事件的发生率。客观缓解率（ORR）是次要终点。
结果：
结论：
在中位随访时间为6.8个月后，对于经过大量处理的患者，ALLO-316的单次输注具有可管理的的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。进一步评估ALLO-316在CD7阳性ccRCC中的作用是合理的。
大咖点评
施国海教授：抗体偶联药物在尿路上皮癌治疗中取得了令人瞩目的疗效，肾细胞癌存在多药耐药基因，以往认为化疗效果较差。CD70在ccRCC上高度表达。通过靶向CD70，可以偶联许多不同药物，比如化疗药物。ALLO-316是一种健康供体来源的异基因CD70 CAR T细胞产品，旨在识别和杀死CD70阳性肿瘤细胞和CD70阳性宿主T细胞，细胞驱动异体排斥反应。
CAR T治疗在血液学肿瘤和肺癌等细胞密集的肿瘤取得了很好的疗效，但是在肾癌研究数据尚缺乏，本研究显示：
1. 至5月2日，所有LD方案的ORR在CD70阳性肿瘤患者中为21%，这个结果差强人意，但是提供了进一步治疗的方向，这个研究提示，晚期肾癌并不是传统认为的”冷肿瘤“，CART治疗也可以取得一定的疗效，随着技术的进步，可能客观缓解率还会有提供。尤其是晚期难治性肾癌，在传统的靶免联合治疗无效的情况下，CAR T治疗可能显示出疗效。
2. 免疫治疗的副作用是临床医生关注点，作为1期临床研究，本研究中，细胞因子释放综合征（CRS），免疫细胞因子相关性脑病综合征，免疫效应细胞引起的嗜血细胞综合征，这些副作用都提示我们严密观察，及时处理。
3. 本研究中，在CD70 ≥50%的患者中，使用1b期方案治疗的确认ORR为31%，提示不同CD70的表达量与疗效存在差异，可以用药前根据CD70的表达量预测和筛选出合适的入组人群。
▌参考文献：
[1]. Toni K. Choueiri, et al. ASCO 2025. 4506
[2]. Samer Ali Srour, et al. ASCO 2025. 4508
往期推荐
ASCO热评丨施国海教授：长期随访结果更新，免疫辅助治疗及双免方案引领ccRCC进入慢病时代
施国海 教授
副教授，医学博士
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，主任医师
擅长于泌尿系肿瘤的诊断、手术治疗、微创治疗和晚期肿瘤全身系统治疗。个人年主刀泌尿系统肿瘤手术超过400台，其中肾癌200余例，参加泌尿系统肿瘤多学科讨论50余次。
教育经历：
1996-2001年 哈尔滨医科大学临床专业医学学士
2001-2007年 上海交通大学医学院临床医学泌尿外科博士学位
2007年 国家GCP临床培训
2010年中欧泌尿外科培训
2011年奥地利维也纳大学维也纳总医院访问学者
2012年 参加国际冷冻手术治疗协会成立大会并参与泌尿系肿瘤冷冻微创手术治疗的学术交流
学术任职:
美国美国泌尿外科学会(AUA)国际会员
中国抗癌协会会员。
《Chemistry medical research》《Journal of Cancer and Clinical Oncology》杂志审稿人。
上海泌尿外科外科微创学组成员，浦东科技发展基金评委，上海住院医师规范化培训主考教师。
