编者按

近年来，靶向和免疫治疗为晚期肾细胞癌（RCC）患者带来了预后改善的希望，但仍面临治疗耐药、疾病进展的难题，如何为患者提供延续生存且兼顾疗效和安全性的治疗方案，成为临床实践的一项探索重点。FRUSICA-2是国内首个靶向联合免疫用于TKI靶向经治晚期RCC二线治疗取得阳性结果的III期临床研究。本期病例分享中，回顾了一例来自FRUSICA-2研究的舒尼替尼经治晚期RCC患者，通过呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗PR维持17.5个月，为该方案的临床应用提供了实践参考。

（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）

△治疗流程图

病例介绍

患者男，59岁。

主诉：发现转移性肾癌4年余。

既往肿瘤病史：

患者2021-11-25行增强CT提示“右肾下极可见团块状混杂密度影，形态不规则，增强后明显不均匀强化，大小约11.7cm*8.5cm，周围可见渗出影，邻近肾前筋膜增厚”，考虑肾癌”，胸部CT提示“两肺散在多发结节，纵隔多发淋巴结，部分肿大”，考虑转移。2021-12-01在全麻下行姑息性“右肾单侧肾切除术”，肿瘤大小10*7*6cm，经组织学诊断确诊为“肾透明细胞癌，肿瘤分级G3，紧靠肾周脂肪”。初诊时肿瘤临床分期为“T2bNxM1，IV期”。

2022-01-15开始应用舒尼替尼“2/1方案”一线治疗，即“舒尼替尼50mg qd，服药2周停药1周”。2022-10-31胸腹部CT提示“右侧腹壁瘢痕处软组织区环形强化结节”，考虑腹壁转移可能。 2023-01-30肿瘤疗效评估为疾病进展（PD），遂停止舒尼替尼治疗，舒尼替尼一线治疗期间最佳疗效为疾病稳定（SD）。

初诊时影像学检查：

△初诊时（2021-11-30）泌尿系增强CT提示右肾占位

△初诊时（2021-11-30）胸部CT提示肺多发转移

舒尼替尼治疗期间影像学检查：

△一线舒尼替尼治疗进展（2023年1月30日）

入院诊断：

右肾透明细胞癌，肺转移（cT2bNxM1，IV期）

入院后治疗（二线及三线治疗）经过：

患者于2023年3月2日签署知情同意书，入组“评价呋喹替尼联合信迪利单抗对比阿昔替尼或依维莫司单药二线治疗局部晚期或转移性肾细胞癌的疗效和安全性的多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究（FRUSICA-2）”。2023年3月7日随机分配至“呋喹替尼＋信迪利单抗”治疗组，并于2023年3月9日开始用药，具体方案：呋喹替尼5mg，po，qd，D1-14＋信迪利单抗200mg，ivgtt，D1，q3w。

2023-4-18（第3周期，C3）独立中心影像学（IRC）肿瘤疗效评估：肿瘤缓解（PR），首次疗效评价达PR。

2023-05-30（C5）至2024-04-29（C21）IRC肿瘤疗效评估：均为PR，腹壁病灶总径和由基线26mm缩小至0mm（完全退缩），右肺中叶病灶总径和由基线28mm缩小至9mm，左肺下叶病灶由基线28mm缩小至4mm。

2024-10-14（C29）：左侧第6肋骨新发转移灶，PD出组。

△治疗随访期间的肿瘤总径和及肿瘤变化百分比

△入组FRUSICA-2研究前（2023-03-06）的基线胸部CT

△2023-05-30胸部CT（疗效评估：初次达到PR）

△2024-10-15胸部CT（疗效评估PR）

2024-10-15胸部靶病灶仍维持缩小；同期因左侧第6肋新发转移灶，综合评估为PD。

研究治疗期间不良事件：治疗第3周期时发生亚急性甲状腺炎（2级）和手足综合征（2级），随后疗程中发生甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退（均为2级），经对症处理缓解，手足综合征则在后续疗程中消失。此外，还发生腹泻、血清淀粉酶升高、发热等不良反应（均为1级）。

2024-11-28自觉左肋疼痛，考虑病情进展，门诊更换为三线治疗方案：阿昔替尼5mg bid＋信迪利单抗＋地舒单抗。

2025-1-21患者因个人原因，门诊更换用药方案：阿昔替尼 5mg bid po+特瑞普利单抗 3mg/kg igvtt q3w。

2025-07-29胸部平扫：两肺多发结节，较前片2025-05-27部分略增大，左侧第6肋、右侧第11肋转移较前有所进展，但患者自述触摸体感病灶缩小，要求继续阿昔替尼＋特瑞普利单抗治疗。

2025-11-18 胸部平扫提示两肺多发结节，较前片2025-07-29部分略缩小，部分本次未见显示，左侧第6肋、右侧第11肋转移范围缩小，维持原方案治疗。

2025-12-30复查，血液相关指标无明显变化，维持原方案治疗。

2026-1-27复查，主诉肩胛骨疼痛。

△2025-7-29（左）及2025-11-18（右）胸部CT

病例小结

患者为中老年男性，转移性肾透明细胞癌（T2bNxM1, IV期），初诊即存在肺转移，行姑息性右肾切除术及舒尼替尼一线靶向治疗约1年后发生进展，加入III期FRUSICA-2临床试验，随机分配至呋喹替尼＋信迪利单抗治疗组。患者自2023-3-9开始治疗，至2024-10-14 IRC判定PD，PR持续约17.5个月。患者三线治疗再次使用阿昔替尼联合PD-1免疫治疗，仍可获得积极疗效，持续治疗接近1年。

本例患者为中老年男性，转移性肾透明细胞癌（T2bNxM1, IV期），行姑息性右肾切除术及舒尼替尼一线靶向治疗约1年后发生进展，加入III期FRUSICA-2临床试验，随机分配至呋喹替尼＋信迪利单抗治疗组，再次获得了17.5个月的PR，提示了该方案在生存获益和安全性方面的表现。

作为一种高选择性血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），已有Ib/II期临床研究提示呋喹替尼联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期肾细胞癌具有协同作用[1]。2025年ESMO大会报道的FRUSICA-2研究[2]，即本例患者入组的这项临床试验，提供了国内首个晚期肾癌二线靶免联合治疗的III期研究证据。该研究结果显示，呋喹替尼联合信迪利单抗用于晚期RCC二线治疗，BIRC评估的中位PFS达22.21个月，显著优于对照组（阿昔替尼或依维莫司单药治疗）的6.90个月（HR 0.373，P<0.0001），ORR则相较于对照组提高2.5 倍（60.5% vs 24.3% ，OR 4.622，P<0.0001）。亚组分析显示不同性别、年龄、IMDC、PD-L1以及不同肿瘤负荷状态的患者均可从呋喹替尼联合信迪利单抗治疗中获益。本例患者，经呋喹替尼＋信迪利单抗组合治疗取得了17.5个月的PR，提示该方案可能带来持续疾病控制和潜在生存获益。

△II/III期FRUSICA-2研究的PFS和ORR结果

本例患者在接受呋喹替尼+信迪利单抗联合治疗后，疾病达到稳定状态。出组后，接受另一种靶免联合方案，病情仍维持稳定。这一临床治疗模式为靶免联合治疗的应用场景提供了有价值的真实世界参考。尽管CONTACT-03及TiNivo-2等随机对照研究未能在晚期肾细胞癌中证实靶免联合较TKI单药二线治疗的显著优势[3,4]，但其结果可能与研究人群选择（2项研究均为免疫治疗进展后人群）、治疗方案设计、后续治疗干扰及统计假设等多种因素有关，并非完全否定靶免联合二线治疗的价值。本案例表明，在部分患者中，在跨方案更换靶免联合的具体药物的情况下，治疗应答仍可能得以维持，提示靶免治疗进展之后换用不同的靶免组合治疗，患者仍有可能获益的潜在可能。未来仍需更多研究，以进一步明确适合靶免联合及序贯治疗的优势人群。

总之，该例患者的治疗过程是FRUSICA-2研究的一个重要示例，提示呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期RCC二线治疗中的于生存获益和安全性方面的表现。

肾细胞癌（RCC）起源于肾小管上皮细胞，是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，具有发病隐匿、早期无临床表现等特点。临床中，大约30%的患者在初诊已发生远处转移，而20%～30%的患者在术后发生复发转移[5]。近年来，小分子TKI单药或联合免疫治疗已经成为晚期RCC一线治疗标准；对于靶向和/或免疫治疗失败的患者，二线治疗的临床选择仍有待满足的需求。

呋喹替尼是一种高选择性的小分子VEGFR-TKI，可抑制 VEGFR-1/2/3受体的胞内激酶区磷酸化，同时抗肿瘤血管和淋巴管生成。该靶向治疗药物已经在中国获批用于晚期结直肠癌、子宫内膜癌、肾细胞癌的相关适应症。III期FRUSICA-2研究提供了晚期RCC二线靶免联合治疗的III期研究证据，提示了呋喹替尼联合信迪利单抗具有显著统计学意义的PFS和ORR改善[2]。基于FRUSICA-2研究，呋喹替尼和信迪利单抗联合疗法的新药上市申请已获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)治疗失败且一线未接受程序性死亡受体-1(PD-1) 或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂的局部晚期或转移性肾细胞癌患者。也有临床研究探讨了呋喹替尼的其他联合治疗策略，例如2026年ASCO-GU大会报道了一项呋喹替尼联合依维莫司用于ICI联合TKI经治晚期RCC患者二线治疗的单臂II期研究[6]，结果显示该方案的ORR为66.7%，中位PFS为10.0个月，提示了该方案的积极的应用潜力。在FRUSICA-2研究的另一个队列[7]中，则观察到呋喹替尼单药治疗的积极表现，ORR达35.5%，中位PFS达11.07个月，有望未来为临床提供了一项可灵活调整的选择方案。

本例患者通过呋喹替尼联合免疫治疗，获得了达17.5个月的PR，另外，最高肿瘤退缩率（肿瘤变化百分比）达84.2%。呋喹替尼作为高选择性小分子TKI，对VEGFR-1、-2和-3具有高选择性[8]，对VEGFR-1、-2和-3的IC50值分别低至33、35和0.5 nmol/L，而对其它激酶的抑制作用较弱[9]，并且可以通过调节肿瘤免疫微环境，激活免疫，抑制肿瘤血管、淋巴管的生成，从而抑制肿瘤生长、转移。有两项临床前研究提示了呋喹替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂的协同作用，在结直肠癌的治疗中，其该等联合方案的抑瘤作用优于呋喹替尼/免疫单药，并呈剂量依赖性[10-11]。此外，本例患者经过呋喹替尼联合PD-1抑制剂后，三线治疗换用其他TKI联合PD-1抑制剂仍能取得1年以上的无进展生存，提示呋喹替尼方案对后续治疗可能较少造成耐药方面的不良影响，这对用药顺序的研究探索有积极启示，期待未来有进一步扩大样本的研究验证。

综上所述，本例来自FRUSICA-2研究的患者通过呋喹替尼＋信迪利单抗获得了达17.5个月的PR，治疗安全性和耐受性良好，且后续的靶免联合治疗再挑战仍然有获益，且该患者的最高缩瘤率达到84.2%，提示该方案有进一步探索新辅助/转化治疗的可能性。有关呋喹替尼的更多用药模式，包括联合靶向治疗，以及序贯单药维持治疗等，已取得初步研究证据支持，期待未来可进一步改变临床实践，使患者的治疗获益最大化。

参考文献

[1]Xu H, Yao X, He Z, et al. Fruquintinib Plus Sintilimab in Patients with Treatment-Naive and Previously Treated Advanced Renal Cell Carcinoma: Results from a Phase Ib/II Clinical Trial. Target Oncol. 2025;20(1):113-125. doi:10.1007/s11523-024-01120-6

[2]Dingwei Ye, et al. Fruquintinib (FRUQ) plus sintilimab (SIN) versus axitinib (AXI) or everolimus (EVE) monotherapy as second-line treatment in patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC). ESMO 2025,2592MO

[3]Pal SK, Albiges L, Tomczak P, et al. Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10397):185-195. doi:10.1016/S0140-6736(23)00922-4

[4]Choueiri TK, Albiges L, Barthélémy P, et al. Tivozanib plus nivolumab versus tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma following an immune checkpoint inhibitor: results of the phase 3 TiNivo-2 Study. Lancet. 2024;404(10460):1309-1320. doi:10.1016/S0140-6736(24)01758-6

[5]臧欣贻，郑军华，翟 炜.肾癌的最新诊疗研究进展 [J]. 中国癌症防治杂志, 2023, 15(4): 375-382.

[6]Kaiwei Yang,et al. Fruquintinib combined with everolimus in Chinese patients with advanced/metastatic clear cel renal cell carcinoma (ccRCC) after progression on immune checkpoint inhibitors (ICIs)： Results from a phase II single arm clinical trial.2026 ASCO-GU, 497.

[7]Dingwei Ye, et al. Fruquintinib monotherapy as second-line (2L) treatment in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma(RCC): results from part 2 of FRUSICA-2.ESMO Asia 2025 ,540O

[8] ZHANG Y,ZOU J Y,WANG Z,et al. Fruquintinib:a novel antivascular endothelial growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor for the treatment of metastatic colorectalcancer[J]. Cancer Manag Res,2019,11(8):7787-7803.

[9] SUN Q,ZHOU J,ZHANG Z,et al. Discovery of fruquintinib,a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1,2,3 tyrosine kinases for cancer therapy[J]. Cancer Biol Ther,2014,15(12):1635-1645.

[10] WANG Y, WEI B, GAO J, et al. Combination of Fruquintinib and Anti-PD-1 for the Treatment of Colorectal Cancer [J]. Journal of immunology （Baltimore, Md : 1950）, 2020, 205（10）: 2905-15.

[11] LI Q, CHENG X, ZHOU C, et al. Fruquintinib Enhances the Antitumor Immune Responses of Anti-Programmed Death Receptor-1 in Colorectal Cancer [J]. Frontiers in oncology, 2022, 12: 841977.

傅斌 教授

南昌大学第一附属医院

博士、二级教授、一级主任医师、博士生导师、博士后合作导师

·科主任、机器人手术中心主任、象湖院区大外科主任

·泌尿系统疾病江西省重点实验室主任

·中华医学会泌尿外科分会委员机器人学组副组长

·中国医师协会泌尿外科分会常委

·中国抗癌协会腔镜与机器人分会副主任委员

·中国老年医学学会泌尿外科分会副主任委员

·中国医促会泌尿男性生殖医学分会常委

·海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会常委

·江西省医学会泌尿外科分会主任委员

·江西省医师协会泌尿外科医师分会会长

·国家科技进步二等奖1项，国际最佳手术奖1项

·省部级科技进步一等奖1项，二等奖4项，三等奖2项

·千人计划首批科技创新高端人才\百千万人才工程(江西省)

·卫健委有突出贡献中青年专家\青年五四奖章(江西省)

·中国好医生（国家卫健委、中宣部）

翟炜 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科

行政副主任、浦西院区主任

·主任医师、研究员、教授、博士生导师、留美博士后

·国家高层次青年人才

·肿瘤系统医学全国重点实验室PI

·中华医学会泌尿外科分会青年学组全国委员

·中国医师协会泌尿外科医师分会转化学组全国委员

·中国抗癌协会腔镜机器人分会全国委员

·上海市医学会泌尿外科分会青委副主任委员

·上海青年科技英才、上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才

·上海市“医苑新星”杰出青年医学人才、上海市青年五四奖章

·上海市科技进步一等奖、上海医学科技奖一等奖、上海市级医院临床创新奖均为第2完成人

·全国大学生基础医学创新研究论坛总决赛金奖责任教师

·主持国家自然科学基金4项

·以通讯作者在Annals of Oncology、Cell Reports Medicine、npj Digital Medicine、European Urology、Advanced Science、Oncogene等期刊发表论文

李博 医生

上海交通大学医学院附属仁济医院

泌尿外科硕士研究生

·从事泌尿系肿瘤特别是肾癌的研究、泌尿系肿瘤转移及耐药机制的探索和临床转化

材料编号：NP-ELU-26N340-Valid Until-2028-June

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（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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