编者按：对于经多线治疗的mCRPC患者，临床管理更加复杂，生存期及生活质量均面临严峻挑战。在此背景下，镭-223作为针对骨转移的靶向放疗手段，其生存获益已获确证。值得注意的是，II期COMRADE研究近期揭示了“镭-223+奥拉帕利”联合策略的潜力——该方案可显著提升rPFS；随着2026年ASCO大会举行，该研究也公布了患者生活质量结局的相关数据。本期特整理相关内容，旨在为临床决策提供兼具疗效与患者生活质量的最新循证依据。

亮点抢先看：

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COMRADE II期研究结果表明，在mCRPC伴骨转移患者中，与单用镭-223相比，奥拉帕利联合镭-223治疗可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）。

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中位随访时间分别为19.3个月和15.1个月时，联合治疗组的中位rPFS为8.9个月，而单药组为4.7个月，这意味着疾病进展或死亡风险降低了53%。

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与单独使用镭-223相比，奥拉帕利联合镭-223未对患者报告的生活质量或疼痛造成明显损害。

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尽管联合治疗组56%的患者出现3级或以上治疗相关不良事件，而单药组为33%，但与既往放射性药物联合靶向DNA损伤的药物研究不同，这些不良事件均可控。

一项II期研究的结果显示，奥拉帕利联合镭-223可显著延长mCRPC伴骨转移患者的rPFS。这项来自COMRADE研究的发现已发表在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology) 上，支持进一步研究DNA修复抑制剂与放射性药物的联合方案。“虽然这些数据未必能立即应用于临床实践，但其展现了我们首次安全地开展了迄今为止规模最大的放射性药物与PARP抑制剂联合应用的研究，”该研究的主要作者、加州大学圣地亚哥分校的Rana R. McKay教授表示。

四大联合作用机制

McKay教授解释说，将PARP抑制剂奥拉帕利与α射线放射性药物镭-223联合应用的理论依据是几个互补的生物学原理。

首先是合成致死性的概念，即基因相互作用导致两种不同的损伤叠加，最终导致细胞死亡；因此，镭-223通过α射线诱导DNA断裂，而奥拉帕利则阻止单链断裂的修复。

第二是G2/M期细胞周期阻滞，奥拉帕利将细胞滞留在细胞周期中最易受辐射损伤的阶段，从而增强辐射诱导的DNA损伤能力。

此外，她还指出，PARP抑制剂可以延缓染色质的可及性，并削弱镭-223诱导的DNA损伤修复。

“最后，肿瘤乏氧减少，这通过影响肿瘤灌注和氧合来增强放射抗性，”McKay教授说道。“我们推测，这四个互补的生物学原理解释了为什么PARP抑制剂可以与α射线放射性药物产生协同作用，并且已经开展了一系列临床前研究，探讨了PARP抑制剂与放射疗法的联合应用，并证实了其他生物学原理。”

联合方案显著改善rPFS

COMRADE试验于2021年3月至2024年1月期间纳入了患有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）且有2个或以上骨转移的患者。这些患者中，96%曾接受过雄激素受体通路抑制剂治疗，52%曾接受过多西他赛治疗，47%有超过20个骨转移灶，90%曾接受过骨保护剂治疗。120名研究参与者按1:1的比例随机分配至奥拉帕利联合镭-223组或镭-223单药组，主要终点为研究者评估的放射性无进展生存期（rPFS）。

截至2025年4月4日进行本次分析时，联合治疗组的中位随访时间为19.3个月，镭-223单药组为15.1个月，两组的中位rPFS分别为8.9个月和4.7个月。奥拉帕利联合镭-223治疗可使疾病进展或死亡风险降低53%。

“我们根据既往多西他赛治疗史和骨转移程度进行了亚组分析，”McKay教授说。“我们发现，联合治疗效果最显著的患者是既往未接受过多西他赛治疗的患者，其中位无进展生存期（rPFS）为13.7个月，而单用镭-223治疗组为5.7个月；此外，骨转移灶≤20个的患者中，中位rPFS分别为13.4个月和4.2个月。”

联合方案患者耐受，

且不会显著降低患者生活质量

接受联合治疗的患者中，56%出现3级或以上治疗相关不良事件，而单用镭-223治疗组为33%。其中最常见的不良事件为淋巴细胞减少症（31% vs 9.1%）、贫血（22% vs 16%）和血小板减少症（6.8% vs 3.6%）。尽管联合治疗组的治疗相关不良事件发生率较高，但McKay教授表示这些不良事件是可控的，而这正是本研究区别于其他同类试验的关键所在。

“其他研究也曾尝试将放射性药物与靶向DNA损伤修复的药物联合使用，但不良反应的毒性实在太大。低剂量奥拉帕利（200mg，每日两次）联合α射线放射性药物能够安全给药，这为我们探索其他策略以提高放射性药物作为单药疗法的疗效提供了契机。”她说道。

2026年ASCO大会分析了该研究中治疗方案对患者生活质量的影响。结果显示，基线时联合组和单药组患者使用止痛药的比例分别为60%和72%。第12周（联合组：-5.09 vs 单药组：-0.23；差值-4.87，95% CI -13.4至3.62）和第24周（联合组：-1.41 vs 单药组：-3.20；差值1.79，95% CI -8.28至11.9），两组间FACT-P总评分较基线的最小二乘均值变化均无显著差异。同样，在第12周（差异0.44，95% CI -0.44至1.33）或第24周（差异-0.20，95% CI -1.32至0.93），两组间BPI疼痛严重程度的最小二乘均值变化均无显著差异。单药组在第12周时BPI疼痛干扰改善更为显著（最小二乘均值变化：联合组+0.21 vs B组-0.88；差异1.09，95% CI 0.14至2.05），但这种差异在第24周时并未持续（差异-0.27，95% CI -1.37至0.82）。

ctDNA分析及未来探索

McKay教授表示，研究人员正在对COMRADE试验数据进行进一步分析，包括在2026年ASCO GU大会上发表的一项研究，该研究评估了各研究组的ctDNA和前列腺特异性抗原（PSA）动态变化。研究发现，ctDNA的分子反应可作为预测生存期的预后指标。“这之所以重要，主要原因在于镭治疗通常不会引起PSA反应。PSA反应率约为15%，因此ctDNA可能适用于这种情况，”McKay教授说道。

展望未来，McKay教授表示：“我希望看到更大规模的研究，评估选择性PARP抑制剂和其他疗法与放射性药物联合应用的效果。目前还有β受体抑制剂和其他一些药物，它们也可能与放射性药物联合应用。”

▌参考文献：

1. McKay RR, Xie W, Ajmera A, et al. A multicenter, randomized, phase 2, trial of olaparib plus radium-223 versus radium-223 in men with castration-resistant prostate cancer with bone metastases (COMRADE). J Clin Oncol. Published online May 7, 2026.

2. McKay RR, Xie W, Ajmera A, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in bone-dominant metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) treated with radium-223 with or without olaparib: Biomarker analyses from the multicenter, randomized, phase 2, investigator-initiated COMRADE trial. J Clin Oncol. 2026;44:7s (suppl; abstr 158).

3. McKay RR, Xie W, Ajmera A, et al. Quality of life analysis from a multicenter, randomized, phase 2, investigator-initiated ETCTN trial of olaparib + radium-223 versus radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer with bone metastases (COMRADE). ASCO 2026. abstr 5040

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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