编者按：具有组织学变异特征的尿路上皮癌，在分子特征与病理学表现层面，与普通型尿路上皮癌存在显著差异，这种差异不仅左右着疾病的演进轨迹，更深刻影响着全身治疗的效果。尽管当前针对组织学亚型的诊断技术已有明显提高，但亚型误诊问题依旧是主要挑战之一，这也凸显出了病理准确诊断的重要性。值得关注的是，即将披露的临床研究分析数据，将聚焦变异组织学亚型病例的缓解情况，也表明临床试验的方案设计正积极向纳入变异亚型的方向迈进。

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）仍然是泌尿肿瘤中最具侵袭性的恶性肿瘤之一。尽管大多数病例被归类为普通型尿路上皮癌，但仍有相当一部分（10%-25%）表现出组织学变异。这些变异包括微乳头状、浆细胞样、肉瘤样、鳞状、腺样和神经内分泌分化模式，这些改变包括TP53、PIK3CA和RB1突变，FGFR3和ERBB2（HER2）扩增，CDH1缺失等。

存在肿瘤组织学亚型不同的患者，在根治性膀胱切除术时往往更容易出现分期升级，且与普通型尿路上皮癌患者相比，复发风险和癌症特异性生存率也更高。然而，这种异质性也为更个体化的治疗策略提供了契机。

例如，浆细胞样癌常伴有腹膜癌，且对传统的铂类化疗具有显著耐药性。与之相反，微乳头状亚型通常过度表达HER2，因此可能受益于曲妥珠单抗或RC48等抗体偶联药物。鳞状细胞癌和腺状细胞癌对基于放射治疗或三联膀胱保留治疗策略的反应，可能与传统尿路上皮癌反应相似。传统上，肉瘤样和浆细胞样亚型预后较差，尽管接受新辅助治疗和根治性膀胱切除术，但癌症特异性生存率仍然很低。由于肉瘤样亚型PD-L1表达升高，免疫疗法在这些亚型中逐步显示出前景。

对于这部分患者，治疗决策应以亚型特异性特征为指导，而非采用统一的治疗方案。然而，在MIBC的临床试验中，组织学亚型的纳入仍面临诸多挑战。鉴于其独特的形态学、分子生物学和病理学特征，存在组织学变异的MIBC临床试验设计和入组标准中应予以特别考虑。这些亚型的生物学行为与传统尿路上皮癌截然不同，但许多试验要么完全排除这些亚型，要么仅纳入极少量患者。因此，当前随机试验的证据并不总是适用于临床实践中遇到的异质性患者群体。

围手术期免疫疗法和联合疗法的日益受到重视，进一步凸显了组织学亚型治疗的挑战。近期里程碑式试验中，严格的纳入和排除标准通常排除了纯型或以变异型为主的组织学类型患者。例如，PURE-01试验仅允许以尿路上皮癌为主的混合型组织学类型患者入组。PURE-01试验的中期分析显示，新辅助帕博利珠单抗治疗后，变异型组织学类型的患者病理完全缓解率为37%。然而，围手术期免疫疗法对纯型或以变异型为主的亚型的疗效仍不甚明确。

除了形态学差异外，不同的组织学类型还具有独特的转录组和基因组特征。这些分子差异可用于优化新辅助治疗的效果，例如，ERBB2突变患者对新辅助化疗的反应率更高，PD-L1表达肿瘤患者对免疫疗法的反应率更高。重要的是，许多变异型肿瘤具有异质性，其中既包含传统的尿路上皮癌，也包含其他不同的成分。转录组分析表明，尿路上皮成分在分子水平上可能与同一肿瘤内的变异亚型相似，这表明基因组改变可能先于变异形态的出现。变异型组织学的存在可以重塑肿瘤微环境，从而提高治疗反应的有效性。

在以往的大型前瞻性试验中，具有组织学亚型的患者人数往往不足，甚至在许多情况下被完全排除在外。因此，现有的大部分证据来源于回顾性研究，这些研究存在选择偏倚且样本量较小。近期的共识会议强调，需要开展前瞻性、多中心研究，以克服回顾性分析固有的局限性。此外，人们也日益达成共识，认为需要采用将免疫组织化学与分子谱分析相结合的标准化方法来解决肿瘤内异质性问题。

国际膀胱癌协作组(IBCG)发布了关于MIBC保膀胱治疗的建议，并指出，组织学亚型应作为多学科评估支持三联疗法时考虑该疗法的依据，但并非绝对排除该疗法。其他讨论也探讨了分子标志物在常规临床应用中的成熟度，指出亚型特异性生物标志物有望用于改进风险评估，并预测免疫疗法和靶向疗法的获益。

针对不同组织学亚型的专项临床研究已取得令人鼓舞的结果。一项单中心 II 期临床试验评估了新辅助高剂量MVAC方案联合帕博利珠单抗治疗纯非尿路上皮或以非尿路上皮组织学亚型为主的患者。在 17 例入组患者中，53% 的患者达到病理完全缓解，59% 的患者肿瘤分期降至 ypTisN0。 2 年无事件生存率为 64%，47% 的患者发生了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。21 这些数据表明，化疗免疫疗法可能为患有这种历来难以治疗的疾病亚型的患者带来有意义的进展。

此外，ABACUS-2研究探讨了阿替利珠单抗新辅助免疫疗法对不适合顺铂治疗的cT1-4期膀胱癌患者的疗效，这些患者具有混合或纯变异组织学类型，且经尿道切除术后仍有残留病灶，并适合行根治性膀胱切除术。值得注意的是，专家病理复核将近35%的病例重新归类为普通型尿路上皮癌，这凸显了集中病理复核对罕见组织学类型的重要性。新辅助免疫疗法的疗效因亚型而异，其中肉瘤样尿路上皮癌患者的完全病理缓解率最高。然而，由于样本量小和组织学分类的差异，这些发现的解读受到限制，需要进一步研究。

在诸如ASCO GU大会等重要科学会议上，已对这些方法提供了进一步的支持。在即将召开的会议上，一些报告将重点关注相关试验中关于变异组织学病例部分缓解的最新分析，这反映了试验设计正朝着包含变异亚型的方向发展。全球罕见泌尿生殖系统肿瘤协会和国际膀胱癌协作组（IBCG）也正致力于召开一次研讨会来探讨这些问题。该领域的持续进展将取决于优先纳入变异组织学亚型患者的多中心合作研究。

总之，MIBC的组织学亚型分类已从辅助病理学观察，发展成为精准肿瘤学的基本要素。通过持续的研究和分子层面的深入理解，现在可以设想，未来治疗将更加贴合每个肿瘤的个体生物学特征，从而提高罹患这种棘手疾病的患者的生存率和生活质量。

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（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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