编者按：对于卡介苗（BCG）无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者而言，根治性膀胱切除术曾是无奈却唯一的选择。这一治疗困境，正随着新型膀胱灌注疗法的涌现而被逐步打破。在2026年美国泌尿外科协会（AUA 2026）年会上，多项聚焦于BCG无应答NMIBC的创新研究集中亮相，为这一难治性患者群体带来了充满希望的治疗新选择，共同勾勒出NMIBC局部免疫治疗的多元化发展图景。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特此整理，为您深入解读BCG无应答NMIBC治疗领域的前沿进展与未来趋势。

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GG01-40抗PD-L1/IL-15变体融合蛋白SIM0237用于BCG无应答高危非肌层浸润性膀胱癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

背景：

对BCG治疗无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），目前临床治疗选择十分有限。PD-1单药免疫治疗、IL-15激动剂联合BCG方案，已在BCG无应答的原位癌（CIS）型NMIBC中显示出一定临床疗效。但同时靶向PD-(L)1与IL-15在NMIBC中是否存在协同抗肿瘤效应，尚不明确。

SIM0237是一款抗PD-L1/IL-15变体融合蛋白。该药物在剂量爬坡阶段单药用于BCG无应答NMIBC患者，已展现出良好的安全性及初步疗效信号。本文报道正在开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06186414）中，SIM0237单药治疗剂量爬坡+扩展队列的研究数据。

方法：

入组BCG无应答高危NMIBC患者，参照标准诱导/维持治疗方案，予以膀胱内灌注SIM0237治疗。若治疗3个月仍存在持续性原位癌（CIS）或高级别Ta病变，允许进行再诱导疗程。

主要研究终点包括：剂量限制性毒性（DLT）、安全性与耐受性、药代动力学（PK）及临床疗效；疗效评价指标包括：CIS型患者的完全缓解（CR）率与缓解持续时间、单纯乳头状病变NMIBC患者的无病生存期（DFS）及特定时间点无病生存率。

结果：

自2024年1月10日至2025年8月8日数据截止日，共纳入43例患者接受SIM0237单药膀胱灌注治疗；其中75mg、150mg、300mg剂量组分别入组3例、10例、30例。患者中位年龄62岁，男性占比81%，既往BCG中位治疗次数为13次。

10例CIS患者中，7例完成至少一次基线后肿瘤疗效评估；其中6例达到最佳完全缓解（CR），5例持续维持CR状态。

33例单纯乳头状病变患者中位随访4.57个月，中位DFS尚未达到，12个月无病生存率为75.4%（95%CI：48.9%~89.4%）。

安全性方面：38例（88.4%）患者出现治疗相关不良事件（TEAE），23例（53.5%）出现药物相关不良事件（TRAE）；绝大多数TRAE为1~2级，且以泌尿系统不良反应为主。

9例（20.9%）发生3级TEAE，仅1例（2.3%）出现3级TRAE；无4级及5级不良事件。4例（9.3%）出现严重不良事件（SAE），1例发生药物相关严重不良事件，表现为膀胱出血及前列腺出血。

10例（23.3%）因TEAE暂停给药，4例（9.3%）因TRAE暂停给药；未观察到剂量限制性毒性DLT、无免疫相关严重不良反应，亦无因不良事件永久停药病例。

药代动力学结果显示：29例可检测血清样本中，均未检测到SIM0237全身暴露，全身吸收极低。

结论：

膀胱内灌注SIM0237用于BCG无应答高危NMIBC患者，安全性良好、耐受性佳，同时展现出令人看好的临床疗效。针对该人群的SIM0237单药Ⅲ期临床试验已在规划筹备中。

02

巨噬细胞包裹的工程化EcN菌株表达IL-15&IL-15Rα融合蛋白，可增强膀胱癌膀胱灌注治疗疗效

背景：

卡介苗（BCG）治疗膀胱癌的临床应用，受限于不良反应高发及较高的治疗失败率。本研究提出一种创新治疗策略：构建可表达IL-15/IL-15Rα融合蛋白的重组大肠杆菌Nissle1917菌株（EcNIL-15），并将其封装于具备肿瘤特异性靶向及黏附能力的巨噬细胞中，构建Macs@EcNIL-15递送系统。

该体系可实现IL-15/IL-15Rα复合物的瘤内靶向递送与持续释放，进而特异性激活免疫、杀伤肿瘤细胞。

方法：

构建稳定表达IL-15/IL-15Rα融合蛋白的重组EcNIL-15菌株；采用骨髓源性巨噬细胞（BMDM）封装EcNIL-15，制备Macs@EcNIL-15。

利用膀胱癌类器官及膀胱癌原位模型，验证EcNIL-15的释放能力与融合蛋白表达水平；通过膀胱原位肿瘤模型，评估膀胱灌注Macs@EcNIL-15的治疗疗效与生物安全性。

结果：

成功构建重组EcNIL-15菌株，体外实验证实菌株可稳定表达并分泌IL-15/IL-15Rα融合蛋白。EcNIL-15培养上清与脾细胞共培养后，可显著促进T细胞增殖。

免疫荧光证实EcNIL-15可在肿瘤内定植并表达目标融合蛋白；经巨噬细胞封装后，可显著提升EcNIL-15在体内的肿瘤靶向定植与扩增能力。

释放的EcNIL-15可特异性定植并在肿瘤内增殖，有效避免细菌入血及远处脏器感染，具备良好安全性；持续分泌的IL-15/IL-15Rα可强效激活并促进T细胞、NK细胞增殖，发挥抗肿瘤免疫效应。

EcNIL-15可在肿瘤内定植数周，之后被机体免疫系统逐步清除，期间可持续局部分泌融合蛋白，单次给药即可实现长期抑瘤效果。

在膀胱癌原位模型中，膀胱灌注Macs@EcNIL-15可显著缩小肿瘤体积，并明显延长荷瘤小鼠生存期。

结论：

本研究研发了一种全新的膀胱癌膀胱内治疗新策略。Macs@EcNIL-15可特异性黏附并浸润膀胱肿瘤组织；单次灌注即可实现EcNIL-15快速瘤内定植、持续释放IL-15/IL-15Rα融合蛋白，持续激活免疫细胞并直接杀伤肿瘤细胞，最终实现强效且持久的抗肿瘤作用。

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BCG无应答非肌层浸润性膀胱癌中，cretostimogene grenadenorepvec治疗应答相关的免疫微环境特征

背景：

Cretostimogene grenadenorepvec（简称creto）是一种正在研究用于BCG无应答非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的新型药物，属于腺病毒双机制溶瘤基因疗法。BOND003Ⅲ期临床试验显示其任意时间点完全缓解（CR）率可达75%。

本中心对接受creto治疗且疗效存在差异的患者队列开展多重免疫荧光（MIF）检测，旨在明确与治疗应答相关的肿瘤微环境特征。

方法：

纳入签署知情同意、接受creto治疗且至少具备治疗前+治疗后各1份FFPE组织样本的患者。

使用OpalPolaris7色荧光免疫组化试剂盒进行MIF染色，检测标志物包括：CD8、FoxP3、TCF1、PD1、MHCII、CD4。

采用VectraPolaris全自动定量病理成像系统采集多光谱图像，通过QuPath0.2.3软件进行全片细胞荧光强度定量与细胞密度计算。

患者分组：

• 应答者（R）：随访无复发
• 早期无应答者（ENR）：治疗1年内出现高级别复发
• 晚期无应答者（LNR）：治疗1年后复发
• 进展者（P）：随访中分期进展至＞T1期

结果：

共纳入6例患者的15份标本（1例R、3例ENR、1例LNR、1例P）。

应答组（R+LNR）与无应答组（ENR+P）在治疗后CD8+、CD4+细胞浸润数量上无显著差异。

与无应答组相比，应答组治疗后CD8+/FOXP3+比值显著升高；同时CD4+/FOXP3+、CD4+/PD1+比值也显著更高。

结论：

对接受creto治疗患者的多重免疫荧光分析显示，治疗有效与无效的免疫特征差异与其他膀胱癌研究结果一致。

有效抗肿瘤免疫并非取决于总免疫细胞浸润数量，而更多取决于效应免疫细胞与调节性免疫亚群之间的平衡。

▌参考文献：

[1]Ye D, Xu H, Hu H, et al. GG01-40 PHASE 1/2 STUDY OF AN ANTI-PD-L1/IL-15 VARIANT FUSION PROTEIN (SIM0237) IN BCG-UNRESPONSIVE HIGH-RISK NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER (NMIBC). J Urol. 2026;215(5S):e39. doi:10.1097/01.JU.0001191268.85865.a2.40

[2]Yang R, Sun Y, Ma Y, Yang X, Guo H. IP02-10 MACROPHAGE-ENCAPSULATED ENGINEERED ECN EXPRESSING IL-15&IL-15RΑFUSION PROTEIN ENHANCES THERAPEUTIC EFFICACY IN INTRAVESICAL THERAPY. J Urol. 2026;215(5S):e64. doi:10.1097/01.JU.0001191276.85430.b0.10

[3]Goodstein TA, Stewart C, Shi H, et al. IP02-20 IMMUNE MICROENVIRONMENT SIGNATURES OF RESPONSE TO CRETOSTIMOGENE GRENADENOREPVEC IN BCG-UNRESPONSIVE NON–MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER. J Urol. 2026;215(5S):e68. doi:10.1097/01.JU.0001191276.85430.b0.20