泌尿时讯 发表时间：2026/6/5 15:08:58
编者按
2026年ASCO大会正式启幕，泌尿生殖系统肿瘤领域共有518项重磅研究发布，其中抗体偶联药物（ADC）进展尤为亮眼。靶向Nectin-4的新型ADC药物维恩妥尤单抗（Enfortumab vedotin, EV）相关研究达36项，持续引领尿路上皮癌（UC）治疗变革。
国际多中心III期EV-302研究曾以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双阳性终点，确立了EV联合帕博利珠单抗（EV+P）作为局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）一线治疗的新标准。本届ASCO大会公布了该研究中位随访3.5年的最新数据：EV+P方案显示出持久的生存获益，3.5年OS率达44%；其中达到完全缓解（CR）的患者3.5年OS率超过83.6%，为la/mUC患者带来了治愈希望。
为推动国内泌尿肿瘤精准诊疗发展，促进前沿理念与技术落地临床，海南乐城鸿远医疗科技创新发展研究院发起“泌尿肿瘤精准诊疗学术交流项目”，汇聚全球顶尖专家，解读年度重磅研究、分享前沿策略。本期栏目有幸在ASCO现场邀请EV-302研究的全球Leading PI、伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所Thomas Powles教授，深度解读该研究的最新成果。
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》
EV-302研究首次公布时即已改变局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的一线治疗格局。此次ASCO大会报道了中位随访3.5年的数据。在您看来，这次更新最令人振奋的结果是什么？
Thomas Powles教授：EV-302研究是针对la/mUC一线治疗的大型随机III期临床试验，比较了EV＋P对比标准化疗的疗效和安全性。EV是一种以MMAE为载荷的新型Nectin-4 ADC，帕博利珠单抗则是靶向PD-1的免疫检查点抑制剂。EV-302研究的首次中期分析（中位随访17.2个月）数据显示，EV＋P组的中位PFS（12.5 vs 6.3个月，HR 0.45，95%CI：0.38 - 0.54；P<0.001）和中位OS（31.5 vs 16.1个月；HR 0.47；95%CI：0.38 - 0.58；P<0.001）接近翻倍延长，客观缓解率（ORR）也有大幅度提升（67.7% vs 44.4%）。对于这种难治性癌症而言，EV-302研究结果对临床实践确实具有革命性意义。
这次ASCO大会上，我们进一步报道了中位随访延长至约3.5年（44.2个月）的结果，显示了EV＋P仍然有持久的生存获益，EV＋P组和化疗组的3.5年OS率分别为44.0%和24.6%，EV＋P组的中位OS是化疗组的超两倍（33.6 vs 15.9个月，HR 0.53，95%CI：0.45 - 0.63）。从OS K-M曲线来看，EV＋P组在3.5年后的生存率似乎可维持在大约40%以上的“平台期”，这意味着有超四成的患者可能会继续存活达4年、5年乃至更久。
△EV-302研究中位随访3.5年OS结果
该研究中，EV＋P组的CR率高达30.4%（包括直接CR 10.3%，PR转为CR 20.1%），相较于对照组（14.5%）也是成倍提升。在EV＋P组中，无论是总体达到CR的患者（83.6%）还是PR转为CR的患者（82.4%），其3.5年OS率均达到82%以上，意味着这类通过EV＋P一线治疗达到CR的患者有可能获得“疾病治愈”。我们需要进一步探索这些患者接受了多长时间的治疗，以及停药后会发生什么。这是未来一个非常重要的领域。但首要的一步是，我认为这种联合疗法已经改变了尿路上皮癌患者不可治愈的结局。
△EV-302研究CR患者的OS（左：总体CR患者；右：PR转为CR患者）
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正如您所提及的，在中位随访 44.2个月时，更新的EV＋P组中位OS长达33.6个月（较化疗组翻倍），42个月OS率则高达44%（较化疗组近乎翻倍）。您如何看待EV＋P一线治疗的持久生存获益？
Thomas Powles教授：对于目前常用的有效治疗方案，铂类化疗的问题在于，大多数患者的肿瘤在化疗周期中即可发生进展。而在EV＋P治疗中，我们并没有观察到这一现象，情况看起来非常不同。不少患者不仅获得了深度的缓解，而且癌症似乎不会以同样的方式复发。这很可能是由于ADC与免疫治疗之间存在积极的相互作用。既往EV单药的临床试验中并没有看到如此长久的持续缓解效果，EV和帕博利珠单抗的联合应用可能是实现持久缓解的重要原因。
在分析持久性数据时，特别是在CR人群中，我们发现，随着时间推移，部分达到PR的患者中确实有一些出现复发，但绝大多数转为CR的患者似乎并未复发。这正是我们越来越愿意使用“治愈”来描述部分尿路上皮癌患者结局的原因。
此外，在EV-303和EV-304研究中，我们将这些药物用于围手术期治疗，结果显示病理完全缓解（pCR）率超过50%，并且在完成9个周期的EV-P治疗后观察到了显著的总生存期获益。这提示我们两点：一是该联合疗法确实能够治愈部分患者；二是治疗周期和疗程中存在一些（与长期生存获益相关的）重要因素，未来值得我们进一步探索。
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EV-302研究更长随访中，EV+P方案保持长久的生存获益且没有出现新的安全性信号。您如何评估这种具有持续疗效与长期安全性的治疗组合？在临床实践中需采取哪些措施来确保这些试验结果转化为患者真正的获益？
Thomas Powles教授：对于日常的临床实践而言，关键问题之一是如何判断肿瘤缓解能否持续下去，通常情况下最初几个周期治疗后可观察到PR，而CR可能需要更长时间才能达到。临床很可能没有一种“一刀切”的方法来预测肿瘤缓解的持续性，有的患者可能4个周期治疗后即可达CR，有的则需要更久。一些病情更具侵袭性、内脏转移高肿瘤负荷的患者可能需要更长的治疗时间；而仅有淋巴结转移或肌层浸润性膀胱癌的患者，9 个周期似乎就足够了。
另一个关键问题是，更长时间的治疗是否带来更多的不良事件？我认为此次EV-302研究有两个重要提示。首先，有相当部分患者需要减剂量或暂停治疗，这些措施实际上有助于临床管理，特别是早期治疗常见的皮疹、转氨酶升高、疲劳等不良事件，通过减剂量、延迟给药等措施患者是可以耐受EV＋P治疗的。此外，千万不要在有周围
△EV-302研究EV和P的剂量调整情况
以往我们对化疗已经积累了丰富的管理经验，而鉴于EV＋P更长久的持续用药，我们需要更新的决策经验。围绕这个方案的经验、教育和培训就显得尤为关键——这也是我今天来到这里的原因之一。
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》
这次更新数据中的另一个重要发现是，EV＋P 组中三分之二的CR患者是由PR转化而来，在接受额外中位5个治疗周期后可转为CR，并且和直接达到CR的患者一样具有88%以上的3年OS率，您认为这些发现对临床实践有怎样的重要启示？
Thomas Powles教授：我认为这反映了尿路上皮癌缓解逐渐深化的过程，尤其在肿瘤负荷较大、如肝转移的患者中更为明显。骨转移患者因病灶难以评估，通常不易观察到明确缓解。因此，确实有一部分患者可能需要更长的治疗时间。
我们提供的数据显示，大量患者由PR转为CR。这提示，延长治疗对部分患者可能带来额外获益。但我们也必须正视一个现实：目前尚不确定最佳治疗时长。对于那些治疗过程中耐受不佳的患者，适时停药同样具有重要意义。我们每个人或多或少都有提前停药但患者依然情况良好的经验。
因此，我呼吁全球同道，包括我自己在内，进一步探索这一问题，包括RC48联合特瑞普利单抗或EV联合帕博利珠单抗等方案。通过临床试验和真实世界数据，尝试识别出可能适合提前停药的患者群体，并观察其长期结局。这是未来的重要研究方向，也是我本人非常关注的领域。
△EV-302研究EV＋P组达到CR和转为CR的患者
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ASCO会公布了大量关于 ADC 药物和各种联合疗法的令人兴奋的新数据。展望未来，您认为未来la/mUC的治疗格局将发生怎样的变化？
Thomas Powles教授：la/mUC的治疗格局正经历快速变革。EV＋P是这一系列进展中的首个重要篇章。我们也看到郭军教授团队对于HER2 ADC联合免疫治疗目前已经有不错的数据发表。在此次会议上，我们展示了来自欧洲、美国和中国的研究数据，重点关注以Topo-1抑制剂为载荷（而非MMAE）的Nectin-4靶向药物。其靶点与EV相同，但载荷不同。我们证实，EV与更换载荷后的药物之间不存在交叉耐药性。也就是说，继续靶向Nectin-4但更换载荷，与治疗敏感性相关。这一发现非常重要，因为我们同时发现，继续使用相同载荷往往与耐药性相关。
因此，未来我们似乎可以在不改变靶点的情况下更换药物。过去往往提倡既要更换靶点、也要更换载荷——例如从 EV（Nectin-4 / MMAE）更换为 T-DXd（HER2 / Topo-1），两者靶点和载荷完全不同。而我们现在看到的新思路是：可以继续靶向Nectin-4，但将载荷从MMAE切换为Topo-1抑制剂，这种策略同样与治疗缓解相关，为ADC药物的序贯治疗打开了全新的可能性。
此外，我们还展示了一些与药物代谢相关的数据，提示某些关键酶可能影响药物毒性，并且这些酶是可以被检测的。因此，通过关注药物代谢，我们有望从毒性管理的角度优化患者结局。
第三点同样非常重要，我们已开始探索除HER2以外的其他生物标志物，例如I-SPY系列研究正关注HER3和HER1。可以说，这一领域的探索正在迅速扩展，未来将出现更多联合方案和序贯治疗策略。我们拥有更新的药物、更新的靶点，且药物间缺乏交叉耐药性。因此，现在是尿路上皮癌治疗的一个非常光明的时代。
▌参考文献：
[1]Thomas Powles,et al. Enfortumab-vedotin plus pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy for previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(la/mUC):3.5-year follow-up and response analyses from the phase EV-302 study.ASCO 2026. 4507.
[2]Rampa DR, Seo M, Ogata N, et al. Payload Diversification Overcomes Resistance and Guides Sequential Antibody-Drug Conjugate Therapy in Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2026;32(8):1454-1461. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-3321
Thomas Powles 教授
伦敦大学泌尿生殖系癌症教授、巴特癌症中心主任
Thomas Powles教授是伦敦大学泌尿生殖系统肿瘤教授和巴茨癌症研究所负责人。
他在泌尿系统癌症生物标志物和新药策略的开发方面发挥了重要作用，特别是肾细胞癌的一线免疫/靶向治疗组合、膀胱癌的免疫检查点抑制剂单独或联合用药等。
Thomas Powles教授领导了多项临床试验（包括21项随机试验）和转化肿瘤学研究项目，这些项目均刊登在主要期刊上。
Powles教授现任《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）主编、ESMO理事会成员以及EAU肾癌指南的成员。
目前的工作重点是早期膀胱癌和肾癌的新型辅助/新辅助疗法，以及术后复发风险患者的识别。
海南乐城鸿远医疗科技创新发展研究院发起“泌尿肿瘤精准诊疗学术交流项目”助力我国泌尿肿瘤规范化发展最终使广大患者从中受益。特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
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（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）
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