编者按：对于中高危局限性前列腺癌而言，外放射治疗（EBRT）是重要治疗手段；同时目前也有多项研究进行了进一步探索，以期优化治疗方案，从而降低患者的死亡风险、延缓转移并改善长期生存。在近期举行的ASCO年会上，一项研究分析了溶瘤病毒方案CAN-2409的疗效和安全性，为这部分中高危局限性患者带来新选择。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。

亮点抢先看

1

一项三期临床试验结果显示，对于中高危局限性前列腺癌患者，CAN-2409联合伐昔洛韦疗法与安慰剂联合伐昔洛韦联合标准外照射放射治疗（EBRT）（联合或不联合短期ADT）相比，可显著提高无病生存期（DFS）。

2

截至分析时，CAN-2409组的中位DFS尚未达到，而安慰剂对照组的中位DFS为86.1个月。

3

CAN-2409方案还将2年病理完全缓解率（CRR）提高了近17%，同时表现出可控的安全性。

CAN-2409是一种基于腺病毒的疗法，可促进免疫介导的肿瘤细胞死亡。一项关键性随机3期临床试验显示，在标准外照射放疗（EBRT）联合或不联合短程ADT治疗的情况下，CAN-2409可使前列腺癌放射学复发或死亡的相对风险降低30%。该研究纳入了745例新诊断的中危或高危局限性前列腺癌患者，并已接受超过4年的随访。截止分析时，CAN-2409组的中位DFS尚未达到，而对照组的中位DFS为86.1个月（HR 0.70；95%CI 0.52-0.94；P=0.0155）。

在该试验中，DFS的定义为从随机分组到局部失败（基于治疗后2年进行的前列腺活检）、区域性失败、远处转移或全因死亡的时间；值得注意的是，该定义不包括生化复发。观察到的DFS改善似乎主要归因于治疗后活检阳性率的降低。在接受外照射放疗（EBRT）后2年，接受CAN-2409治疗的患者中，80.4%的患者获得了活检确认的完全缓解（CR），而安慰剂组为63.6%（P=0.0015）。

“CAN-2409是真正的颠覆性产品，”该试验的共同研究者、大西洋泌尿外科诊所的医学博士John E. Sylvester表示。“自20世纪80年代末超声引导近距离放射治疗（BRT）开创以来，局限性前列腺癌的治疗从未取得过如此大的飞跃。”

讨论者、大学医院塞德曼癌症中心的医学博士Angela Y. Jia强调了该试验的重要性，CAN-2409是首个完成的局部性前列腺癌溶瘤病毒治疗3期研究——这是在该领域将放射治疗和免疫治疗相结合的一项新成就。

治疗机制及方案

每年约有15万男性被诊断患有局限性中危或高危前列腺癌，近一半的患者选择外照射放疗（EBRT）而非手术治疗。然而，其中约三分之一的患者会出现疾病复发，需要额外治疗，这凸显了对更持久治疗策略的需求。

CAN-2409是一种复制缺陷型腺病毒，可直接注射到前列腺中，将单纯疱疹病毒（HSV）胸苷激酶基因递送至前列腺肿瘤细胞。当在CAN-2409治疗后使用抗HSV前药（例如伐昔洛韦）时，HSV胸苷激酶会将前药转化为细胞毒性代谢物，从而阻断DNA合成并诱导细胞死亡，并将肿瘤抗原释放到免疫激活的肿瘤微环境中。这反过来又会产生针对肿瘤抗原的特异性CD8阳性T细胞介导应答，作为针对靶向和非靶向肿瘤部位的原位疫苗接种策略。

Sylvester博士及其同事在一项多中心、随机、双盲试验中评估了CAN-2409，试验对象为计划接受EBRT联合或不联合短期ADT治疗的前列腺癌男性。根据风险组和ADT使用情况分层后，患者按2:1的比例随机接受CAN-2409联合伐昔洛韦，或安慰剂联合伐昔洛韦治疗。实验组患者接受3个疗程的CAN-2409或安慰剂注射，随后接受14天的伐昔洛韦治疗。每个疗程包括4次研究疗法注射，分别在前列腺的4个象限注射1次。

Sylvester博士指出，“该手术操作简便，耐受性良好，泌尿科医生或放射肿瘤科医生均可在超声引导下完成。”

试验中大多数患者（85%）为中危患者，其余15%为高危患者，其中约12%的患者格里森分级>7。EBRT后接受ADT治疗的患者与未接受ADT治疗的患者人数一致。

额外获益

除了主要的无病生存期（DFS）终点外，CAN-2409在其他临床相关领域也展现出额外获益。当非前列腺癌死亡病例被排除在DFS分析之外时，CAN-2409显示出比安慰剂更大的获益，前列腺癌特异性复发或前列腺癌特异性死亡相对降低了38%（HR 0.62，95%CI 0.44-0.87；P=0.0046）。此外，与安慰剂相比，接受CAN-2409治疗的患者中，前列腺特异性抗原最低值低于0.2 ng/mL的患者比例显著更高（67.1% vs 58.6%；P=0.0164）。

目前两组间总生存期无明显差异，考虑到中位随访时间相对较短（50个月）且事件发生率较低，这并不意外。仅有2例患者死于前列腺癌，每组各1例。

Jia博士解释说，由于局部复发失败并非总生存的有效替代指标，因此需要更长时间的随访才能确定这种改善是否转化为无转移生存期获益。

值得注意的是，与安慰剂相比，CAN-2409的耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件包括寒战（33.4% vs 8.6%）、流感样症状（30.5% vs 13.8%）、发热（25.1% vs 3.9%）和疲劳（18.2% vs 15.1%），但大多为1级或2级且为短暂性事件。两组中均很少有患者出现治疗相关的严重不良事件（1.7% vs 2.2%）。

Sylvester博士表示，“CAN-2409疗法在改善疗效的同时，毒性却丝毫未增加，这使其极具吸引力。”他强调，与安慰剂组相比，该疗法在取得疗效的同时，并未增加肠道或膀胱方面的副作用。

未来方向与临床价值

目前，CAN-2409正在争取获得监管机构的批准，用于治疗中高危局限性前列腺癌。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予该疗法快速通道资格和再生医学先进疗法资格。如果获得批准，CAN-2409将为增强根治性治疗提供一种新的选择。

Jia博士表示，“我认为这是一种前列腺内推注疗法，需要更长时间的随访来评估其潜在的系统性获益。”临床医生必须考虑如何将CAN-2409方法整合到目前已建立的现代放射强化治疗策略中，例如近距离放射治疗和同步综合推注治疗，尤其是在缺乏这些治疗方式有效性的头对头数据的情况下。

Jia博士补充道，“如果获得批准，另一个考虑因素是如何将CAN-2409治疗融入放射治疗的工作流程中。一个关键问题是，我们能否通过减少注射周期来简化治疗。”

研究内容

背景：

中高危局限性前列腺癌的标准治疗包括手术或外照射（EBRT）+/- ADT。接受EBRT治疗的男性中近30%会出现复发，需要ADT和挽救性治疗，这会对生活质量产生负面影响。CAN-2409是一种编码HSV-tk基因的复制缺陷型腺病毒，与伐昔洛韦（前体药物）结合后可导致免疫原性细胞死亡。这可产生针对肿瘤抗原的免疫力，并实现长期肿瘤控制。

方法：

研究计划在接受EBRT +/-短期ADT（<6个月）的前列腺癌患者中开展这项3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。745名患者按2:1的比例随机分配（CAN-2409+前药组496名，安慰剂+前药组249名），并根据NCCN风险组和ADT使用情况进行分层。患者接受三次前列腺内注射CAN-2409（5x10 11v/2mL）或安慰剂，每次注射后均接受14天的前药治疗。随访包括EBRT术后2年进行前列腺活检。主要终点是无病生存期（DFS），定义为意向治疗人群中从随机分组至中高危局限性复发（局部/区域性失败或远处转移）或死亡的时间。中位随访时间为50.3个月。

结果：

CAN-2409治疗使前列腺癌的复发或死亡风险降低了30%（中位DFS未达到vs 86.1个月，P=0.0155，HR 0.7，95%CI 0.52-0.94）。中高危局限性前列腺癌特异性DFS（排除非前列腺癌相关死亡）显示出更显著的效果，CAN-2409组的风险降低了38%（P=0.0046；HR 0.62，95%CI 0.44-0.87）。具有统计学意义的次要终点包括：CAN-2409组达到前列腺特异抗原最低值的患者比例高于对照组（67.1% vs 58.6%，P=0.0164），以及2年活检病理完全缓解率高于对照组（80.4% vs 63.6%，P=0.0015）。最常见的治疗相关不良事件包括寒战（33.4% vs 8.6%）、流感样症状（30.5% vs 13.8%）和发热（25.1% vs 3.9%），且多为1-2级且具有自限性。各治疗组均未出现严重不良事件（SAE，5.8% vs 7.3%）和治疗相关SAE（1.7% vs 2.2%）。

结论：

在这项随机、双盲、3期临床试验中，CAN-2409在标准治疗EBRT+/- ADT方案中添加后显著降低了前列腺癌复发或死亡的风险。添加CAN-2409并未显著增加毒性。这些数据代表了20多年来针对中高危前列腺癌患者的首个潜在新疗法。

John E. Sylvester博士

大西洋泌尿外科诊所

放射肿瘤科医生，毕业于加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院，获得医学学位，执业经验超过20年。

Angela Y. Jia博士

克利夫兰凯斯西储大学医院塞德曼癌症中心

Angela Jia，医学博士、哲学博士，是克利夫兰大学医院医学中心的认证放射肿瘤学家。她还在凯斯西储大学医学院放射肿瘤科担任临床职务，包括泌尿生殖系统放射肿瘤科主任、住院医师项目副主任以及泌尿生殖系统肿瘤科联合主任。

Jia博士的专长包括运用立体定向放射治疗(SBRT)、自适应放射治疗和其他放射肿瘤学方法治疗前列腺癌、肾癌、膀胱癌和其他类型的癌症。她还积极通过创新临床试验推动放射肿瘤学技术的进步。

她是多个专业协会的成员，包括美国放射学会 (ABR)、北美放射学会 (RAS)、美国放射肿瘤学会和美国临床肿瘤学会 (ASCO)。不仅入选《克利夫兰杂志》2024年“最佳医生”榜单，还荣获约翰·霍普金斯大学医学院2021年Frank L. Coulson临床卓越奖，并获得过其他多项荣誉和奖项。

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

声 明

凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望-泌尿时讯》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

温馨提示

添加小助手请备注“泌尿”