编者按：近年来靶免联合方案在肾癌领域取得了显著进展，已成为晚期透明细胞肾细胞癌的一线方案；但非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）的治疗仍然存在挑战，因为这部分患者对免疫治疗、靶向治疗、化疗及某些联合策略的治疗反应各异。近期，国外学者总结了nccRCC治疗研究进展，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。

过去十年来，系统治疗发展迅速，已经改写了肾细胞癌（RCC）患者的治疗格局。基于免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合方案，显著提高了临床缓解率和总生存期。这一进展主要应用于最常见的RCC类型——透明细胞RCC患者，该类型约占所有病例的75%。然而，对于非透明细胞RCC（nccRCC）患者，包括乳头状RCC（pRCC）和嫌色细胞性RCC（chRCC），目前仍缺乏有效的治疗策略。幸运的是，正在进行的临床试验探索了新型治疗方案，以改善不同亚型nccRCC患者的预后。

PAPMET研究是一项近期开展的随机II期临床试验，旨在评估多种TKI（舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼）一线或二线治疗转移性pRCC患者的疗效。基于在pRCC肿瘤中观察到的间质-上皮转化（MET）原癌基因改变富集，研究者假设pRCC患者将从卡博替尼（一种已知靶向MET通路的多激酶抑制剂）中获益最大。该研究纳入了147例pRCC患者，并排除了所有既往接受过血管内皮生长因子靶向治疗的患者。研究结果表明，卡博替尼组的总体缓解率（23% vs 4%）和无进展生存期（9.0个月 vs 5.6个月，HR 0.60，P=0.019）较优。由于疗效不佳，克唑替尼和赛沃替尼组提前终止。尽管研究者未观察到总生存期的改善，但这项重要的研究仍然证明了在nccRCC中进行高质量随机临床试验的潜力。

尽管免疫治疗在nccRCC的早期研究中显示出一定疗效，但双免治疗与靶向治疗相比的益处尚不明确。为了弥补这一知识空白，SUNNIFORECAST试验旨在评估nccRCC患者接受双免联合方案对比标准治疗的疗效。未经治疗的晚期或转移性nccRCC患者被随机分配接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗（n = 157）或由医生选择的标准治疗（n = 152），后者主要为单药TKI。大多数患者为pRCC（56%），其他亚型包括chRCC（20%）、集合管癌（4%）和易位性肾细胞癌（5%）等。主要终点是12个月总生存期，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组为78%，标准治疗组为68%（P=0.03）。令人惊讶的是，在通常被认为对免疫检查点抑制剂无反应的chRCC亚型中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的总缓解率达到了26.9%。尽管该研究受限于非pRCC亚型的异质性以及标准治疗方案选择的差异，但这项前瞻性试验展现了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在治疗nccRCC患者中的临床活性。

基于靶免联合方案在ccRCC中的成功，目前正在探索多种靶免联合治疗策略在nccRCC中的价值。由于nccRCC的各组织学亚型在基因组改变、信号通路依赖性和免疫微环境等方面存在差异，因此临床试验的开展越来越侧重于特定亚组。SAMETA试验是首个专门针对MET驱动的pRCC的随机3期研究。SAMETA研究评估了MET靶向TKI药物赛沃替尼联合度伐利尤单抗对比舒尼替尼或度伐利尤单抗单药治疗相比的疗效。患者的选择参考了CALYPSO试验，该试验显示，MET驱动型患者的缓解率（53%）显著高于总体人群（29%）。PAXIPEM试验是一项随机II期研究，纳入2型或混合型pRCC患者，比较阿昔替尼联合帕博利珠单抗对比阿昔替尼单药治疗的疗效。同样，基于PAPMET研究的成功，PAPMET2研究比较了卡博替尼联合阿替利珠单抗对比卡博替尼单药治疗的疗效，并纳入所有pRCC患者。这些研究将有助于阐明抗PD-1/PD-L1疗法在pRCC中的作用。

鉴于nccRCC亚型独特的生物学特性，未来的试验应基于基础和转化研究进展，开发以生物学为导向的治疗策略，从而显著提高各亚型的疗效。目前正在进行的组织学特异性试验，包括针对肾髓质癌、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌以及其他亚型的试验，正是朝着这个方向努力。但需注意，在推进特定亚型研究的同时，也应秉持科学务实的态度，避免陷入过度细分的误区——多亚型整合的试验模式，同样能为系统性治疗的临床活性评估提供关键依据，且围绕nccRCC开展的大型随机对照试验，临床价值依旧重要。

参考文献

[1]. Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, et al. Avelumab plus axitinib vs sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN renal 101 trial. Nat Med. 2020;26(11):1733-1741. doi:10.1038/s41591-020-1044-8

[2]. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-1290. doi:10.1056/NEJMoa1712126

[3]. Motzer R, Alekseev B, Rha S-Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(14):1289-1300. doi:10.1056/NEJMoa2035716

[4]. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib vs sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116-1127. doi:10.1056/NEJMoa1816714

[5]. Hsieh JJ, Purdue MP, Signoretti S, et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3(1):17009. doi:10.1038/nrdp.2017.9

[6]. Barata P, Tangen C, Plets M, et al. Final overall survival analysis of S1500: a randomized, phase II study comparing sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib in advanced papillary renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2024;42(33):3911-3916. doi:10.1200/JCO.24.00767

[7]. Pal SK, Ali SM, Yakirevich E, et al. Characterization of clinical cases of advanced papillary renal cell carcinoma via comprehensive genomic profiling. Eur Urol. 2018;73(1):71-78. doi:10.1016/j.eururo.2017.05.033

[8]. Bergmann L, Albiges L, Ahrens M, et al. Prospective randomized phase-II trial of ipilimumab/nivolumab vs standard of care in non-clear cell renal cell cancer—results of the SUNNIFORECAST trial. Ann Oncol. 2025;36(7):796-806. doi:10.1016/j.annonc.2025.03.016

[9]. Ahrens M, Haanen J, Goupil M, et al. 2595MO Exploratory analysis of chromophobe renal cell carcinoma in the SUNNIFORECAST trial comparing ipilimumab plus nivolumab vs standard of care as first-line treatment. Abstract presented at: European Society for Medical Oncology; October 19, 2025; Berlin, Germany.

[10]. Labaki C, Saad E, Madsen KN, et al. Tumor-intrinsic and microenvironmental determinants of impaired antitumor immunity in chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2025;43(23):2639-2654. doi:10.1200/JCO-25-00234

[11]. Choueiri TK, Xu W, Poole L, Telaranta-Keerie A, Hartmaier R, Powles T. SAMETA: an open-label, three-arm, multicenter, phase III study of savolitinib + durvalumab vs sunitinib and durvalumab monotherapy in patients with MET-driven, unresectable, locally advanced/metastatic papillary renal cell carcinoma (PRCC). J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):TPS4601-TPS4601. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS4601

[12]. Suárez C, Larkin JMG, Patel P, et al. Phase II study investigating the safety and efficacy of savolitinib and durvalumab in metastatic papillary renal cancer (CALYPSO). J Clin Oncol. 2023;41(14):2493-2502. doi:10.1200/JCO.22.01414

[13]. Maughan BL, Plets M, Pal SK, et al. SWOG S2200 (PAPMET2): a phase II randomized trial of cabozantinib with or without atezolizumab in patients with advanced papillary renal cell carcinoma (PRCC). J Clin Oncol. 2024;42(4_suppl):TPS493-TPS493. doi:10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.TPS493

[14]. McGregor BA, Huang J, Xie W, et al. Phase II study of cabozantinib (cabo) with nivolumab (NIVO) and ipilimumab (IPI) in advanced renal cell carcinoma with variant histologies (RCCvh). J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):4520-4520. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4520

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

声 明

凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望-泌尿时讯》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

温馨提示

添加小助手请备注“泌尿”