编者按：卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗是高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的基石性方案，通过局部免疫激活实现持久的肿瘤控制。然而，临床现实不容乐观：高达40%的患者在2年内出现复发或进展。如何在保留膀胱的前提下进一步巩固免疫疗效，成为领域内亟待破解的难题。BCG诱导的炎症反应可上调尿路上皮及髓系细胞PD-L1表达，导致免疫耗竭——这一生物学机制为联合免疫检查点抑制剂（ICI）提供了坚实的理论基础。近日，意大利San Raffaele科学研究所团队在泌尿肿瘤顶级期刊《European Urology》发表了一项具有里程碑意义的系统性综述与荟萃分析，首次整合了POTOMAC、CREST和ALBAN三项III期随机对照试验（n=2590）的数据，全面评估了BCG联合ICI在BCG初治高危NMIBC患者中的疗效与安全性。该研究由Pietro Scilipoti、Marco Moschini等学者牵头，通过严谨的统计学方法调和了各项研究间的异质性，为临床决策提供了统一而清晰的证据框架。

研究速递

研究团队遵循PRISMA指南，对PubMed、Embase、Scopus数据库进行了系统检索（截至2025年10月），最终纳入三项III期随机对照试验：POTOMAC（度伐利尤单抗+BCG）、CREST（sasanlimab单抗+BCG）和ALBAN（阿替利珠单抗+BCG）。三项研究共纳入2590例BCG初治高危NMIBC患者，中位年龄67-68岁，>80%患者ECOG PS 0分，25-40%伴有原位癌（CIS）。值得关注的是，三项试验在设计上存在关键差异：CREST和POTOMAC采用标准的2年BCG维持方案，而ALBAN则采用1年维持方案；ICI给药途径亦不同，CREST采用皮下注射PD-1抑制剂sasanlimab单抗，POTOMAC和ALBAN则分别采用静脉注射PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和阿替利珠单抗。这些差异为后续异质性分析和敏感性分析提供了重要依据。

一、主要疗效终点：无事件生存期（EFS）

三项试验均将EFS作为主要终点，但定义略有差异。POTOMAC和CREST采用统一的EFS定义（包括高级别复发、进展、死亡），而ALBAN的EFS定义中纳入了低级别复发（约占事件总数的10%），这一差异对合并分析构成挑战。

个体试验结果：POTOMAC（HR 0.68，95%CI 0.50-0.93）和CREST（HR 0.68，95%CI 0.49-0.94）均达到主要终点，显示联合治疗显著改善EFS。ALBAN未达到主要终点（HR 0.98，95%CI 0.71-1.36），其BCG单药组73例事件中仅46例为高级别复发（19%），提示低级别复发的纳入可能稀释了治疗效应。

荟萃分析主要结果：采用随机效应模型合并三项试验的原始HR，联合治疗组EFS显著优于BCG单药组（合并HR 0.77，95%CI 0.60-0.99；Q=3.29，p=0.2），异质性检验提示中度异质性（I²=39.2%）。这一获益主要来源于POTOMAC和CREST研究。

敏感性分析：为排除ALBAN方案差异的影响，研究团队进行了两项预设敏感性分析。其一，仅纳入POTOMAC和CREST（统一采用2年BCG维持和标准EFS定义），合并HR为0.68（95%CI 0.54-0.85；Q=0，P>0.9），异质性完全消失，证实足程BCG维持联合ICI的EFS获益更为确切。其二，采用ALBAN的高级别复发特异性HR（即剔除低级别复发事件后重新计算的HR）进行校正，合并HR为0.78（95%CI 0.58-1.04；Q=3.94，P=0.1），方向一致但未达统计学意义，提示终点定义差异对效应估计存在实质性影响。

2年EFS率：BCG单药组2年EFS率在CREST为80%（95%CI 75-84%），在POTOMAC为82%（95%CI 77-85%）。联合治疗组（ICI+BCG诱导+维持）2年EFS率提升至CREST 85%（95%CI 80-88%）、POTOMAC 87%（95%CI 82-90%），绝对获益约5-7个百分点。

二、关键次要终点：总生存期（OS）与完全缓解（CR）

总生存期：CREST和POTOMAC的OS数据可供合并分析（ALBAN因事件数过少未纳入）。合并HR为0.92（95%CI 0.67-1.26；I²=7.7%），3年OS率在两项试验中均超过90%，联合治疗未带来OS获益。这一结果在意料之中，因高危NMIBC患者本身预后较好，OS事件累积需要更长随访时间。

完全缓解率：三项试验均报告了CR率。在ALBAN中，联合治疗组CR率为81%，BCG单药组74%；在CREST和POTOMAC中，联合维持治疗组CR率高达90-95%，BCG单药组亦在80-85%区间。CR持续时间数据总体呈现联合治疗组略有优势的趋势。

疾病进展率：进展为肌层浸润或转移性疾病的比率总体较低，但组间差异值得关注。在CREST中，联合维持组进展率为3.1%，BCG单药组为4.3%；在POTOMAC中，联合维持组进展率为4.7%，BCG单药组为8.5%。尽管未达统计学显著性，但这一趋势提示联合治疗可能降低远期进展风险，需更长随访验证。

三、安全性分析：毒性风险增加显著

≥3级治疗相关不良事件：联合治疗组≥3级TRAE发生率约为BCG单药组的4倍。在BCG诱导期联合治疗（即ICI仅联合BCG诱导、不联合维持）的分析中，合并RR为3.66（95%CI 2.56-5.24）；在BCG诱导+维持联合治疗的分析中，合并RR为3.97（95%CI 2.54-6.21）。分试验看，CREST、POTOMAC、ALBAN的RR分别为4.62、5.51和2.58，异质性检验p=0.079，提示ALBAN的毒性增幅相对较低，可能与BCG维持疗程缩短有关。

任何级别不良事件：联合治疗组任何级别AE亦显著增加。BCG诱导期联合治疗合并RR为1.12（95%CI 1.05-1.19），BCG诱导+维持联合治疗合并RR为1.24（95%CI 1.18-1.29）。

治疗相关死亡：三项试验均未报告治疗相关死亡事件，提示联合方案在严格监测下安全性可控。

四、生活质量评估

CREST和POTOMAC采用EORTC QLQ-C30问卷评估QoL。联合维持组较BCG单药组出现中度但有临床意义的下降：联合维持组平均变化-6.9分（95%CI -8.8至-5.1），BCG单药组-3.1分（95%CI -6.7至0.6）。尽管差异存在，但两组绝对值均未达到临床显著恶化的阈值（通常定义为10分以上），提示联合治疗对患者整体生活质量的负面影响有限。

五、证据质量评估（GRADE）

采用GRADE系统对主要结局指标进行证据质量评级：

• EFS：中等质量证据（因研究间存在方法学异质性，降级一级）

• OS：低质量证据（因事件数少、置信区间宽，降级两级）

• ≥3级AE：高质量证据（效应量大、异质性低、剂量-反应关系明确）

• QoL：中等质量证据（因仅两项研究报告且存在一定异质性）

六、研究局限性与方法学考量

研究团队客观指出本荟萃分析的局限性：首先，仅有三项试验可用，且基于聚合数据而非个体患者数据，限制了亚组分析和效应修饰因素探索。其次，ALBAN在BCG维持疗程（1年 vs 2年）和EFS定义（纳入低级别复发）上的差异对合并结果产生实质性影响，敏感性分析虽部分解决了这一问题，但无法完全消除偏倚。第三，ICI类别（PD-1 vs PD-L1抑制剂）和给药途径（皮下 vs 静脉）的差异可能引入残留混杂。第四，随访时间尚短（中位28-60个月），OS和远期进展风险有待更长随访验证。因此，所有合并分析应被视为探索性、用于临床背景解读，而非确定性比较。未来试验应采用标准化的EFS定义和统一的BCG维持方案，以减少研究间异质性。

专家解读

基于上述报道，来自天津医科大学第二医院姜行康副主任医师认为：这项荟萃分析的价值在于，它首次将三项设计各异、结果看似矛盾的III期试验置于同一框架下进行解读，为临床提供了清晰的“全景图”。研究的核心启示可归纳为两点：其一，BCG单药治疗在BCG初治高危NMIBC中依然表现卓越，3年EFS率超过70%，死亡率低于10%，再次确认其不可撼动的标准治疗地位。其二，联合ICI确实能够进一步提升疾病控制，特别是PD-1抑制剂（sasanlimab单抗）联合足程2年BCG维持的方案，在CREST中展现出最一致的EFS获益，其约30%的相对风险降幅甚至可与ICI在肌层浸润和转移性疾病中的表现相媲美。然而，POTOMAC与ALBAN的结果差异提示，PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂之间、不同给药途径（皮下 vs 静脉）以及BCG维持疗程的长短，均可能影响最终的疗效与安全性平衡。

姜行康副主任医师进一步指出，这项研究最重要的临床启示在于“选择性应用”而非“全面取代”。尽管EFS获益明确，但联合治疗并未转化为OS优势，且≥3级AE风险增加约4倍，这对患者的治疗体验和医疗系统的经济可持续性构成挑战。因此，在当前阶段，联合方案应谨慎用于经严格筛选的、早期复发或进展风险最高的患者群体，而非推广至所有BCG初治人群。未来，我们亟需开发生物标志物来精准区分“哪些患者注定会复发”与“哪些患者可能真正进展”，从而实现疗效最大化、避免过度治疗。同时，三项试验在EFS定义、BCG维持疗程上的差异也提示，未来试验设计需要更高的标准化程度，以便数据间的直接比较和整合。BCG联合ICI的策略已迈出坚实一步，但其在临床实践中的最终定位，仍需等待更长随访的生存数据、更精准的筛选工具以及更成熟的药物经济学评估。

▌文章来源：

Scilipoti P, Zaurito P, Longoni M, Colecchia M, Montorsi F, Salonia A, Mercinelli C, Maiorano B, Necchi A, Briganti A, Moschini M. Efficacy and Safety of Checkpoint Inhibitors Combined with Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in BCG-naïve High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer: Synthesis of Evidence from the ALBAN, CREST, and POTOMAC Trials. Eur Urol. 2026 Mar;89(3):204-209. doi: 10.1016/j.eururo.2025.12.022. Epub 2025 Dec 31. Erratum in: Eur Urol. 2026 Feb 17:S0302-2838(26)00063-1. doi: 10.1016/j.eururo.2026.02.001. PMID: 41478774.

姜行康 教授

副主任医师/副研究员

医学博士、博士后，硕士研究生导师

尿路上皮癌亚专业主诊医师

学术任职：

天津市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员

天津市生物医学工程学会精准医学技术专业委员会委员

天津市医疗健康学会前列腺增生专业委员会委员

天津市医疗健康学会尿路健康专业委员会委员

个人简介：

长期从事泌尿系统肿瘤，特别是前列腺癌与尿路上皮癌的临床诊疗与基础研究。以第一作者或通讯作者在 European Urology、Cancer Research、European Urology Oncology 等国际权威期刊发表SCI论文30余篇。作为项目负责人，主持国家自然科学基金项目2项、天津市科技局科技项目2项、天津市卫健委人才创新项目1项，累计经费100余万元。获授权国家专利7项（发明专利3项、实用新型专利4项），完成天津市科技成果登记4项。主编《现代前列腺穿刺活检与局灶治疗》等专业书籍3部。入选天津市“131创新型人才培养工程“第三层次人才，荣获“天津市优秀博士论文”称号，并入选天津医科大学“临床人才培养 123 攀登计划”人才项目。加拿大泌尿外科学会官方杂志CJU（中科院4区、IF 1.0分）客座编辑、Frontiers in Medicine（中科院3区、IF 3.0分）特邀编辑。

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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