编者按：2025年，对于尿路上皮癌（UC）诊疗领域而言，无疑是承前启后、变革激荡的一年。尤其在高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）领域，对传统BCG治疗瓶颈取得了艰难突围，迎来了免疫检查点抑制剂（ICI）与抗体偶联药物（ADC）的强强联合。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授以深邃的临床视角，对2025年度NMIBC的重磅研究进行盘点。

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是局限于膀胱黏膜或黏膜下层的膀胱肿瘤，约占总体初诊患者的75%，其临床预后与肿瘤风险分层密切相关。数据显示，高危NMIBC的复发、进展与死亡率均显著偏高，10年累计复发率高达74.3%，疾病进展率达33.3%[1-2]，反映出其临床管理难度大、预后不佳的现状。目前，卡介苗（BCG）诱导联合维持治疗是此类患者的标准方案，但依然面临超过40%的患者在两年内复发的问题[3]，加之全球范围内的BCG药物短缺，使得高危NMIBC的治疗仍面临严峻挑战。

国内外指南对NMIBC的危险分层有所差异，总体上基于临床病理特征区分为低危、中危、高危和极高危组。近年来，针对卡介苗（BCG）的各种应答状态，学术界也有了较为标准化的定义，包括BCG初治、充分BCG暴露、BCG不耐受、BCG难治、BCG复发、BCG无应答、BCG暴露[4]。

表1. 各种BCG应答状态的定义

免疫联合BCG

天平的两端是生存获益和安全性

随着抗肿瘤治疗的更新迭代，越来越多的新型治疗方案被引入高危NMIBC卡介苗治疗失败人群的后续治疗，为患者带来了保膀胱的机会。如CS-003研究的腺病毒载体干扰素Adstiladrin、KEYNOTE-057研究的经典PD-1抑制剂帕博利珠单抗，以及QUILT-3.032研究采用IL-15激动剂Anktiva联合BCG，这三项研究分别取得了70%、58%和84%的完全缓解率[5-7]，目前已经影响了欧美国家的临床实践。

在这些突破性研究进展中，BCG联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的证据较为丰富。有研究显示，BCG耐药患者膀胱肿瘤组织中存在显著的PD-L1表达上调，因此ICI联合治疗或可进一步提升BCG疗效，从而增加高危NMIBC患者保膀胱治疗希望。2025年ASCO、ESMO等国际肿瘤学会议上报道的POTOMAC、ALBAN、CREST等III期临床试验（见下表），均聚焦于ICI联合BCG对比BCG治疗高危NMIBC[8-10]。三项研究中，Durvalumab方案、Sasanlimab方案取得了相较于单药BCG的显著无事件生存（EFS）获益，但三项研究均尚未观察到总生存（OS）获益；此外，三项研究均显示ICI+BCG联合治疗组≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率明显升高，临床应注意平衡生存获益与安全性。

表2. 2025年三项ICI+BCG vs. BCG的III期临床研究（非头对头比较，请谨慎解读）

ADC联合BCG

“中国方案”的强势崛起

近年来，抗体偶联药物（ADC）已经深入改变了晚期尿路上皮癌的临床实践，ICI联合ADC为晚期UC患者提供了新的一线治疗标准，这种联合方案带来的疗效突破性提升能否在NMIBC领域“复制”？国内外已经有研究聚焦于该研究方向，2025年两项国际会议上报道的中国原创研究向全球展示了国产原研ADC联合ICI在早期膀胱癌治疗中的广阔前景。

2025年ASCO-GU大会报道复旦大学附属肿瘤医院团队开展的前瞻性、开放性标签及单中心临床试验，纳入BCG初治且具有极高危特征、拒绝接受根治性膀胱切除（RC）或不符合RC条件并伴有HER2表达（IHC：1+/2+/3+）的NMIBC。研究将患者分为AB两组队列：队列A为无法进行肿瘤完全切除或患有原位癌的患者，队列B为接受了肿瘤完全切除的患者。所有患者将接受8个周期的DV静脉注射（2mg/kg，每三周一次），并且至少接受一年的BCG膀胱内灌注。研究结果显示了积极的疗效和安全性：第3个月时，队列A中11例患者达到临床完全缓解（cCR），第6个月时，队列A中5例患者维持cCR；第6个月时，队列B中3例患者实现EFS。总体的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为65%（13/20）。最常见的TRAEs为AST/ALT升高（40%）、脱发（45%）、35%（7/20）患者外周感觉神经病变（35%）、厌食（10%）、皮疹（5%）。

2025年ESMO大会报道中山大学肿瘤防治中心牵头开展的Formula-01研究，入组患者则为HER2过表达的高危/极高危NMIBC，采用的治疗方案为维迪西妥单抗2.0mg/kg Q2W，使用8个周期，联合为期一年的BCG灌注治疗。此次报道的78例患者结果显示，1年无病生存率（DFS）高达92.24%，即仅不足8%的患者在一年内出现肿瘤复发或者进展，其中符合治疗方案的68例患者的1年DFS高达95.59%，治疗失败患者不足5%。维迪西妥单抗相关的TRAE以1~2级为主，包括厌食(53.8%)、乏力(51.3%)、脱发(50.0%)、周围感觉神经病变(46.2%)、ALT升高(43.6%)和皮疹(26.9%)。3~4级TRAEs发生率为12.8%。

结语

总之，免疫联合疗法成为研究热点。2025年多项III期研究（POTOMAC、CREST）显示，在BCG基础上加用Durvalumab或Sasanlimab能显著改善无事件生存期，但免疫相关不良事件发生率也随之升高。与此同时，中国研究者在ADC联合治疗领域取得突破性进展。两项国产原研ADC（维迪西妥单抗）联合BCG的前瞻性研究显示，在特定患者中一年无病生存率高达92%以上，且安全性可控。这些成果为高危NMIBC的保膀胱治疗提供了充满希望的新策略，尤其展示了“中国方案”在该领域的崛起潜力。

参考文献

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[12]Tan, X, et al. 3079P - Efficacy and safety results from Formula-01: a phrase II study of Disitamab Vedotin plus BCG in HER2 high expression high-risk non-muscle invasive bladder cancer patients (HR-NMIBC). 2025 ESMO.

沈益君 教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师、医学博士，硕士生导师

美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者

国家卫健委高级人才评价专家

中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会委员

上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员

上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家

《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委

《中华男科学杂志》通讯编委

长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断、预防和综合治疗，擅长腹腔镜和达芬奇机器人辅助膀胱癌根治术，保留性功能的膀胱癌根治术，原位新膀胱术，保膀胱综合治疗

作为课题负责人主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海申康重大临床研究项目，上海市卫计委等课题，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编《浸润性膀胱癌》，参编《实用外科学》，《实用肿瘤外科学》等“膀胱肿瘤”章节