泌尿时讯 发表时间：2025/2/11 16:26:36
编者按
肾癌是泌尿系统三大肿瘤之一。近年来，随着靶向、免疫等治疗药物的研究进展，尤其多项靶免联合治疗的大型Ⅲ期研究相继取得成功，标志着晚期肾癌治疗进入靶免联合治疗时代。在今年的ESMO ASIA年会上，公布了几项针对晚期肾癌患者的研究结果，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀复旦大学附属肿瘤医院施国海教授进行分享。
随机化3期LITESPARK-005研究结果证实，对于接受PD-(L)1和VEGF-TKI治疗期间或之后病情出现进展的患者，与依维莫司相比，贝组替凡可改善全球晚期ccRCC患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。这项研究分析了LITESPARK-005研究东亚患者随访2年及以上的更新数据。
入组患者为中国香港、日本、韩国或中国台湾地区患有晚期ccRCC，且接受过1-3线全身治疗，按1:1的比例随机分配到每日一次口服贝组替凡120 mg或依维莫司10 mg。主要终点是盲法独立中央审查（BICR）RECIST v1.1的PFS和总生存期（OS）。关键次要终点是BICR RECIST v1.1的ORR。其他次要终点包括缓解持续时间（DOR）和安全性。
共纳入78名患者（每组n=39）。截至2024年4月15日，中位随访时间为33.4个月。30%的患者正在接受贝组替凡治疗，而3%的患者正在接受依维莫司治疗。贝组替凡组和依维莫司组的中位PFS分别为7.5个月和5.7个月（HR，0.54；95% CI，0.30-0.98）；24个月PFS率分别为30%和4%。
中位OS分别为29.7个月和30.8个月（HR，0.76；95% CI，0.39-1.46个月）；24个月OS率分别为59%和56%。ORR与之前的报告一致（31%和0%）。贝组替凡组的中位DOR未达到（范围，12.9-39.8+）。
一名患者（3%）因全因不良事件停用贝组替凡，7名患者（18%）因全因不良事件停用依维莫司。53%的贝组替凡组患者和33%的依维莫司组患者发生3-5级治疗相关不良事件。贝组替凡组有一例患者（3%）因治疗相关不良事件（多器官功能障碍综合征）死亡。
LITESPARK-005研究的东亚人群随访时间至少2年，结果表明，贝组替凡的PFS和ORR仍然优于依维莫司。安全性与之前的报告和全球人口一致。结果支持贝组替凡是接受抗PD-(L)1和VEGF-TKI治疗后东亚晚期RCC患者的潜在治疗选择。
mTOR作为肿瘤信号通路的下游，靶向这个通路的依维莫司的作用较弱，虽然批准用于晚期肾癌二线以上治疗，但临床获益有限。然而依维莫司的副作用较小，比如口腔溃疡和高脂血症比较常见，因此这项研究我们重点关注副作用的差异。作为HIF-2α抑制剂贝组替凡，单药作用有限，副作用也比较突出，如贫血。本研究，53%的贝组替凡组患者和33%的依维莫司组患者发生3-5级治疗相关不良事件，与临床实践类似。临床末线单用一种靶向药物主要是考虑到毒副作用，耐受程度，贝组替凡能够获得7.5个月的PFS还是值得一试的。
NEOTAX研究是国内首个以静脉癌栓降级为目标，评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗透明细胞肾细胞癌（RCC）伴下腔静脉癌栓患者的II期临床研究，其结果已发表在国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT）（IF=40.8）。结果显示，该新辅助免靶联合治疗（NCT）实现了高达44.0%的癌栓降级率，有效缩小手术范围、降低手术难度，减少围手术期风险，提高了手术成功率，为患者带来更好生存预后。
基于该研究，研究者进一步探索了NCT治疗肾细胞癌伴静脉癌栓（RCC-TT）的预测性生物标志物，前瞻性地收集了9例NCT治疗前的活检样本和13例NCT治疗后的手术样本，进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析。利用无监督聚类、拟时序分析和细胞相互作用分析等生物信息学工具，构建了一个包含184,972个细胞的综合数据集以深入分析。
研究者将肿瘤细胞分为11个不同的亚群，发现其中一个亚群表现出血清淀粉样蛋白A（SAA）特异性高表达，并且SAA高表达的患者对NCT治疗应答较差，且预后较差。同时，SAA+肿瘤呈现出独特的分化轨迹，可转化为Tumor_03_SERPINE1和Tumor_07_CCL2。
研究者将中性粒细胞分为7个亚群，并观察到从Neu_5_
机制研究表明，SAA+肿瘤细胞分泌的SAA可能作用于中性粒细胞，促使
综上，SAA可能是预测RCC-TT患者对NCT耐药的关键生物标志物。靶向SAA高表达的肿瘤细胞或SAA诱导的免疫抑制性肿瘤微环境，有望成为RCC-TT患者克服NCT耐药和改善预后的一种有希望的策略。
癌栓的高度对手术影响较大，往往高2cm可能会有巨大的差别，本研究该新辅助免靶联合治疗（NCT）实现了高达44.0%的癌栓降级率，高于以往报道的单用舒尼替尼术前29%的降级率。肾脏肿瘤原发灶可能存在免疫豁免，因此靶免联合治疗并不明显优于单用靶向治疗（44% VS 29%），但是对于癌栓或转移灶，靶免联合显示出更高的疗效，可能和其与原发灶不同的生物学特点，如特殊的细胞克隆、免疫微环境有关。本研究还发现，血清淀粉样蛋白A（SAA）特异性高表达，并且SAA高表达的患者对NCT治疗应答较差，且预后较差。对于这类特殊类型的肿瘤，如果能够靶向治疗，可能会带来出人意料的效果，如同尿路上皮癌，高表达HER2预后较差，但是研发出针对HER2的抗体偶联药物反而取得较好的疗效。因此有困难才会有机会，期待后续研究。
对于晚期nccRCC，全身治疗是主要选择，但治疗标准仍未明确。在过去十年中，血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂或抗程序性死亡-1（PD-1）抗体的临床试验取得了令人鼓舞的结果。呋喹替尼是一种强效VEGFR抑制剂，已经获批用于治疗转移性结直肠癌。本试验旨在探索呋喹替尼联合斯鲁利单抗治疗晚期nccRCC的疗效和安全性。
这是一项多中心单臂前瞻性试验，计划入组39名转移性或不可切除的nccRCC患者。患者为18∼80岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1，且未接受过既往全身治疗。所有患者均接受呋喹替尼（5mg，qd，po，2w开/1w停）联合斯鲁利单抗（4.5mg/kg，d1，i.v.gtt，q3w）。前6名患者作为安全性试验入组，以评估安全性。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AE）等。
截至2024年4月1日，共入组10例患者，中位年龄为62.5岁（范围24-73岁），60%为男性。组织学上，乳头状亚型最常见（70%），其次是嫌色型（20%）和其他类型（10%）。转移部位主要为淋巴结（50%）和肺（30%）。
9例可评估患者中，3例获得部分缓解，3例病情稳定，ORR为33.3%（95%CI：7.5%，70.1%），DCR为66.7%（95% CI：29.9%，92.5%）。2名乳头状和1名嫌色性患者病情迅速进展，并发现他们具有肉瘤样特征。未达到中位PFS。未观察到剂量限制性毒性。最常见的治疗相关不良事件是皮疹（50%）、发烧（50%）、ALT升高（40%）、AST升高（40%）、高血压（30%）、甲状腺功能减退（30%），除1名患者出现3级AST升高外，大多数为1/2级。
初步数据显示，呋喹替尼联合斯鲁利单抗对晚期nccRCC患者具有令人鼓舞的疗效和可耐受的毒性。
转移性非透细胞癌的临床研究较难，原因在于亚型较多，预后差异较大，许多病理诊断就是难点。呋喹替尼单药和联合依维莫司在晚期肾癌二线治疗取得较好的效果，本研究，靶向联合免疫治疗，是目前转移性肾癌的标准治疗，非透治疗ORR 33%，DCR为66.7%，结果尚令人满意，但是本研究入组人群为淋巴结转移和肺转移居多，这类病人疗效相对其他转移部位的病人预后较好，副作用多为1/2级，且较容易处理，这个方案临床应用前景较大。2名乳头状和1名嫌色性患者病情迅速进展，这样的病人在临床也会碰到，快速进展，是临床治疗的难点。
▌参考文献：
[1] Jae-Lyun Lee et al. LBA2 - Belzutifan versus everolimus for previously treated advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Updated follow-up of the East Asian subgroup of the randomized phase III LITESPARK-005 trial. ESMO ASIA 2024
[2] Liangyou Gu, et al. 268O - Determinants of neoadjuvant immune checkpoint inhibitor plus tyrosine kinase inhibitor therapy response in renal cell carcinoma. ESMO ASIA 2024
[3] Jiwei Huang, et al. 274MO - Efficacy and safety of fruquintinib combined with serplulimab as 1st line treatment in advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): A single-arm, multicentre clinical trial. ESMO ASIA 2024
作者简介
施国海 教授
副教授 医学博士
复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 主任医师
擅长于泌尿系肿瘤的诊断、手术治疗、微创治疗和晚期肿瘤全身系统治疗。个人年主刀泌尿系统肿瘤手术超过400台，其中肾癌200余例，参加泌尿系统肿瘤多学科讨论50余次。
教育经历：
1996-2001年 哈尔滨医科大学临床专业 医学学士
2001-2007年 上海交通大学医学院临床医学泌尿外科博士学位
2007年 国家GCP临床培训
2010年中欧泌尿外科培训
2011年奥地利维也纳大学维也纳总医院访问学者
2012年 参加国际冷冻手术治疗协会成立大会并参与泌尿系肿瘤冷冻微创手术治疗的学术交流
学术任职:
美国美国泌尿外科学会(AUA)国际会员
中国抗癌协会会员。
《Chemistry medical research》《Journal of Cancer and Clinical Oncology》杂志审稿人。
上海泌尿外科外科微创学组成员，浦东科技发展基金评委，上海住院医师规范化培训主考教师。
（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）
声 明
凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望-泌尿时讯》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
温馨提示
添加小助手请备注“泌尿”
