编者按：传统的PAS前列腺癌筛查策略假阳性率较高，需要探讨更优的筛查工具。《新英格兰医学杂志》（NEJM）已连续发表多个前列腺癌筛查的大规模人群研究（如GÖTEBORG-2等）。近日，该期刊再次发表了一项来自英国的BARCODE1研究[1]，利用多基因风险评分进行人群筛查，显示在745名多基因评分风险增加（≥90百分位）且进行前列腺穿刺活检的男性中，共检出187例（40%）前列腺癌；而如果使用传统PSA和MRI方法，这187例患者中有74例（71.8%）会被漏诊。

研究背景

前列腺癌的发病率呈增长趋势。用前列腺特异性抗原（PSA）筛查前列腺癌的假阳性结果率较高，可能导致过度诊疗以及增加筛查者的心理负担。因此，有待进一步提供更加优化合理的筛查工具。

已知年龄较大、具有前列腺癌家族史等为前列腺癌风险因素。前列腺癌具有高度遗传倾向，针对双胞胎人群的研究显示有58%的前列腺癌具有遗传性[2]。其中，有部分前列腺癌是由于胚系遗传突变，如BRCA1和BRCA2等DNA修复基因突变所致；而更多的前列腺癌是由于多种低风险突变的综合效应所引起，这些变异被统称为单核苷酸多态性（SNPs），可通过SNPs计算出前列腺癌的多基因风险评分[3-4]，而BARCODE1研究旨在评价这种多基因评分用于前列腺癌筛查的可行性。

研究方法

该研究从英国的初级保健中心招募55-69岁的男性。使用从唾液中提取的胚系DNA，从130个已知与前列腺癌风险增加相关的变异体中推导出多基因风险评分。无论PSA水平如何，多基因风险评分≥90百分位的参与者将被邀请接受多参数磁共振成像（MRI）和经会阴活检的前列腺癌筛查。

需注意，该多基因评分检测面板的130个SNPs已被证实与欧洲人群前列腺癌风险增加有关，仅适用于欧洲血统人群；高危诊断阈值（≥90百分位）是基于ProctEC（前列腺癌检测与治疗）研究的参考人群得出。

研究结果

研究人群

2019年3月至7月期间，共有40292人被邀请参加，其中8953人（22.2%）表示愿意参与研究（图1）。共有6393名参与者计算了多基因风险评分，其中745人（11.7%）的评分≥90百分位。在这745名参与者中，468人（62.8%）接受了MRI和活检。共有177名参与者因个人原因退出研究；95人因研究团队的决定而退出，其中包括8名在获得多基因风险评分之前就被诊断出前列腺癌的参与者；还有5人因与研究无关的原因在研究完成前去世。参与者选择退出的最常见原因，无论是MRI之前还是之后，都是不愿接受活检（40.7%的参与者）。研究人群由自我选择的参与者组成，他们大多受过良好教育，且大多从事专业职业。参与者在入组时的平均年龄为61.2岁，20.9%的参与者报告有前列腺癌家族史。

图1. 研究流程图（图源[1]）

前列腺癌的检测和癌症特征

在接受MRI和活检的468名参与者中，共检测到187人（40.0%）患有前列腺癌（图1）。诊断时的中位年龄为64岁（范围：57至73岁）（表1）。活检时平均取样数为13个（范围：5至18个）。在通过活检检测到癌症的187名参与者中，103人（55.1%）的前列腺癌Gleason评分至少为7，根据2024年NCCN分类标准被归为中等风险或更高；40名参与者（21.4%）的癌症被归为不利中等、高或非常高风险，因此需要根治性治疗。在6393名计算了多基因风险评分的参与者中，根据多基因风险评分对风险进行分层，有103名参与者检测到中危或中危以上且需要临床处理的前列腺癌，其中74人（71.8%）的疾病如果使用英国的标准诊断途径（PSA水平高且MRI结果阳性）将会被漏诊（表2）。

表1. 诊断前列腺癌的参与者特征（图源[1]）

表2. 根据多基因风险评分、PSA水平和MRI结果分层检测到的癌症特征以及可能被遗漏的癌症特征（图源[1]）

癌症检测与PSA水平

诊断时PSA水平的中位数为2.1μg/L（范围：0.3至274）。在187名患有癌症的参与者中，118人（63.1%）的PSA水平为≤3.0μg/L；其中118人中有51人（43.2%）的癌症Gleason评分≥7。在69名PSA水平＞3.0μg/L且诊断前列腺癌的参与者中，有52人（75.4%）的癌症Gleason评分≥7。

癌症检测与MRI特征

总体而言，97名参与者有PI-RADS评分≥3的病灶，并接受了靶向活检。在43名病灶PI-RADS评分3的参与者中，共有19人在活检中检测到癌症（9人Gleason评分≥7）。在54名病灶PI-RADS评分≥4的参与者中，有42人（77.8%）在活检中检测到癌症（36人Gleason评分≥7，25人被归为不利中等、高或非常高风险）。在370名MRI结果阴性（PI-RADS评分≤2）的参与者中，125人在活检中检测到癌症，其中57人Gleason评分≥7。

在187名被诊断为前列腺癌的参与者中，100人存在PSA升高（＞3.0μg/L）或PI-RADS评分≥3病灶；只有30人（16.0%）存在PSA升高且PI-RADS评分≥3病灶，因此符合英国传统管理途径中进行前列腺活检的标准（图2和表2）。在40名被归为不利中等、高或非常高风险的癌症参与者中，17人（42.5%）的癌症如果使用标准将会被漏诊。增加PSA密度并没有增加鉴别价值；186名患有前列腺癌的参与者中有48人的PSA密度高于0.12 ng/mL/cm3。

图2. 根据筛查方法和Gleason评分检测到癌症的参与者数量（图源[1]）

阳性预测值

PSA≥3.0μg/L用于预测活检前列腺癌的阳性预测值（在468名接受活检的参与者中）为61.1%，而MRI（在PI-RADS评分≥3的参与者中）的阳性预测值为62.9%。

Logistic回归

对多基因风险评分处于前10%的参与者进行的单变量模型分析显示，年龄较大和前列腺癌家族史与活检结果为任何前列腺癌均无关联，且在预测这一结果时未提供任何鉴别准确性。然而，这些因素与临床显著性前列腺癌的预测结果有很强的关联性，并提供了适度的鉴别准确性。PSA水平和PI-RADS评分与活检结果中的任何前列腺癌和临床显著性前列腺癌均强烈相关，并在预测这两种结果时提供了强大的鉴别准确性。PSA密度并未增加任何鉴别价值。

最佳模型表现

表现最强的模型包括年龄、前列腺癌家族史、PSA水平和PI-RADS评分。当与年龄和前列腺癌家族史结合时，PSA水平和PI-RADS评分均与活检结果密切相关，并在预测任何前列腺癌（AUC，0.69）和临床显著性前列腺癌（AUC，0.78）方面具有良好的鉴别能力。根据多基因风险评分进一步分层（例如，第90百分位与第99百分位对比）与活检结果无关，并未给上述任何模型增加太多价值。

绝对风险

图3显示了根据年龄和前列腺癌家族史分层后，多基因风险评分百分位与前列腺癌10年绝对风险的关系。在6393名计算了多基因风险评分的参与者中，几乎所有多基因风险评分在第90百分位或以上的人，其前列腺癌10年绝对风险都高于3.8%，这个阈值是从之前研究中3.5%到4%的范围推导出来的，该范围被认为可以获得最多的质量调整生命年。其他10年绝对风险高于阈值但多基因风险评分处于较低百分位的参与者，都有前列腺癌家族史。这些发现强调了多基因风险评分并不是取代已知风险因素，而是作为风险分层的补充。

图3. 前列腺癌绝对风险（图源[1]）

过度诊断

在55至74岁（考虑到最多5年的筛查参与情况）且多基因风险评分≥90百分位的参与者中，有39人（20.8%；范围，9.7%至33.9%）患有筛查检出的癌症，其疾病会被过度诊断（即他们的筛查检出的前列腺癌需要比他们剩余的寿命更长的时间才会进展为临床癌症）。如果仅使用PSA阈值＞3.0 μg/L进行筛查，69名参与者中有12人（加权平均百分比，17.2%；范围，4.0%至25.0%）会过度诊断癌症；如果仅使用PI-RADS评分3或更高的病灶进行筛查，61名参与者中有10人（加权平均百分比，15.6%；范围，7.0%至21.0%）会过度诊断癌症。如果对这187名被诊断出癌症的参与者使用英国的标准前列腺癌诊断途径，那么在40名被归为中等不利风险或更高风险的参与者中，会有17人错过癌症诊断，而在84名被归为低风险或非常低风险的参与者中，会有82人（97.6%）避免癌症诊断。

不良事件

一名参与者（0.2%）在活检后发生脓毒血症，住院接受静脉注射抗生素治疗。两名参与者（0.4%）在活检后7天或更短时间内出现尿路感染，经口服抗生素治疗。一名参与者（0.2%）在活检后立即接受临时导尿。

研究结论

在这个涉及多基因风险评分确定的高风险人群的前列腺癌筛查项目中，发现具有临床显著性疾病的参与者百分比高于仅使用PSA或MRI筛查所能识别出的百分比。

▌参考文献：

[1]BARCODE1 Steering Committee and Collaborators. Assessment of a Polygenic Risk Score in Screening for Prostate Cancer. N Engl J Med. 2025 Apr 10;392(14):1406-1417. doi: 10.1056/NEJMoa2407934. PMID: 40214032.

[2]Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, et al. Familial risk and heritability of cancer among twins in Nordic countries. JAMA 2016;315:68-76.

[3]Wang A, Shen J, Rodriguez AA, et al. Characterizing prostate cancer risk through multi-ancestry genome-wide discovery of 187 novel risk variants. Nat Genet 2023;55:2065-74.

[4]Benafif S, Ni Raghallaigh H, McGrowder E, et al. The BARCODE1 pilot: a feasibility study of using germline single nucleotide polymorphisms to target prostate cancer screening. BJU Int 2022;129:325-36.

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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