编者按：尿路上皮癌（UC）的生物标志物研究是当前泌尿系统肿瘤学研究的重要方向之一。一项研究系统评估了国际权威指南推荐的组织生物标志物在膀胱癌及上尿路尿路上皮癌临床管理中的应用价值。本刊特别总结，以飨读者。

这项研究通过对2022年1月至2024年4月期间发布的欧洲泌尿外科协会(EAU)、美国国家综合癌症网络(NCCN)及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南进行系统分析，结合关键临床试验证据，最终确定三种具有明确临床转化价值的生物标志物：程序性死亡配体1(PD-L1)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)基因变异及DNA错配修复(MMR)蛋白表达状态。

PD-L1表达检测

检测PD-L1表达对于局部晚期和转移性UC患者而言具有一定价值，其中的阳性患者可使用PD-L1单抗（阿替利珠单抗）或PD-1单抗（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）进行治疗。CheckMate 274 III期临床试验结果表明，纳武利尤单抗可为根治术后高危复发患者带来显著生存获益（6个月无病生存率74.9% vs 60.3%）。值得注意的是，美国食品药品监督管理局(FDA)批准纳武利尤单抗的适应症不限定PD-L1表达状态，而欧洲药品管理局(EMA)的批准则严格限定于PD-L1表达≥1%的患者群体。因此EAU指南建议，在考虑使用纳武利尤单抗之前，先进行PD-L1检测。

对于不适合顺铂化疗的转移性UC患者，Keynote-052 II期试验表明，帕博利珠单抗治疗综合阳性评分(CPS)≥10患者的客观缓解率达47.3%，而在CPS<10患者中的客观缓解率为20.3%。因此当前指南共识建议对这类患者进行福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本的PD-L1表达水平评估，以确定免疫检查点抑制剂的适用人群。帕博利珠单抗或阿替利珠单抗仅适用于不适合铂类治疗且PD-L1阳性（阿替利珠单抗的免疫细胞评分≥5%；帕博利珠单抗的CPS≥10）的患者，作为最佳支持治疗的替代方案。

FGFR基因检测

FGFR3基因变异（包括激活突变及融合）已成为晚期UC靶向治疗的重要生物标志物。BLC2001 II期试验数据显示，厄达替尼在携带FGFR3变异的UC患者中可实现80%的疾病控制率。因而EAU、NCCN和ESMO指南均将厄达替尼纳入指南，并建议进行FGFR检测以确定是否适合使用厄达替尼。由于试验中6名存在FGFR2融合的患者均未出现客观缓解，因此EAU和NCCN指南仅建议对易感型FGFR3基因变异的患者使用厄达替尼。

MMR蛋白评估

MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PSM2）的免疫组化检测在UTUC患者管理中同样具有一定价值：既可指导林奇综合征筛查，又可为免疫治疗提供潜在预测信息。EAU指南建议对符合修订版阿姆斯特丹II标准的患者进行遗传检测，但对散发病例的检测策略尚未达成共识。值得注意的是，目前支持该推荐的循证医学证据尚不充分，指南未对此进行证据等级标注。

新兴生物标志物研究进展

DESTINY-PanTumor02 II期研究显示，抗体偶联药物德曲妥珠单抗在HER2高表达（IHC 3+或2+）膀胱癌患者中展现出显著临床获益，促使FDA加速批准其用于晚期HER2阳性实体瘤。因此，HER2在肿瘤组织中的表达可能在不久的将来成为重要的组织学生物标志物。

此外，针对NECTIN4和TROP2的新型ADC药物（如维恩妥尤单抗和戈沙妥珠单抗）的III期临床试验数据显示，这些靶向治疗无需预先生物标志物检测即可显著改善生存结局，可能重塑未来的治疗格局。

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