编者按：近年来，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）人群中进行了广泛的临床研究，结果显示此类药物可改善患者的无影像学进展生存时间（rPFS）等临床结局。然而，意义不明变异（VUS）是一种常见的诊断难题，约占所有分子检测的10%；这类患者应该使用PARP抑制剂治疗吗？近期，佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所Winston Tan教授和James Tan教授建议使用PARP抑制剂治疗，并结合相关研究数据进行了分析。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别总结，以飨读者。

亮点抢先看

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意义不明变异（VUS）是一种常见的诊断难题，因为基因变异可能是良性的，也可能是致病性的，且相关疗法仍在研究中。

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家族史对于此类患者群体的治疗决策至关重要。

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PARP抑制剂是针对VUS和晚期前列腺癌患者已明确的治疗策略。

同源重组修复（HRR）基因包括ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。DNA修复基因发挥着重要作用，通过修复癌细胞的DNA来恢复其正常活力。BRCA2基因可导致多种癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌以及其他多种癌症。近年来，PARP抑制剂已获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。目前FDA已批准的药物包括他拉唑帕利联合恩扎卢胺，奥拉帕利，卢卡帕利和尼拉帕利等。

TALAPRO-2研究共纳入805名患者，并随机接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗（402名患者）或安慰剂治疗（403名患者）。在计划的主要分析中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的中位rPFS未达到，安慰剂组的中位rPFS为21.9个月（HR 0.63，95% CI 0.51-0.78；P <0.0001）。对TALAPRO-2所有人群的分析显示，与恩扎卢胺作为标准治疗相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的rPFS显著改善（HR 0.63，95% CI 0.51-0.78；P <0.0001）。在事后分析中，BRCA1/2变异患者的放射学进展或死亡风险降低了80%（HR 0.20，95% CI 0.11-0.36；P<0.0001）；BRCA1/2基因非变异的患者接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗，风险降低32%（HR 0.68，95% CI 0.46-1.02；P=0.06）。

PROpel试验纳入了所有人群，且未进行BRCA或HRR状态的前瞻性评估。对于HRR基因变异的患者，奥拉帕利联合阿比特龙治疗组优于安慰剂联合阿比特龙治疗组，结果显示其rPFS有所改善（HR 0.50，95% CI 0.34-0.73）。BRCA1/2亚组的探索性分析显示，HR为0.24（95% CI 0.12-0.45）。

MAGNITUDE试验也显示，尼拉帕利联合阿比特龙治疗组优于安慰剂联合阿比特龙治疗组，结果显示其rPFS有所改善。存在HRR基因变异的患者（HR 0.73，95% CI 0.56-0.96），BRCA1/2亚组获益更为明显（HR 0.53，95% CI 0.36-0.79）。在这项研究中，212名HRR阳性患者接受了尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松治疗（BRCA1/2亚组，113名患者）。在第二次中期分析中，BRCA1/2亚组的中位随访时间为24.8个月，尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松显著延长了rPFS（盲法独立中心审查；中位rPFS 19.5个月vs 10.9个月；HR 0.55，95% CI 0.39-0.78；名义P=0.0007），与第一次预设的中期分析结果一致。在所有HRR阳性人群中，rPFS也得到了延长（HR 0.76，95% CI 0.60-0.97；名义P=0.0280；中位随访时间为26.8个月）。

TALAPRO-2、PROpel和MAGNITUDE的PFS数据如下。值得注意的是，PARP单药治疗（分别为奥拉帕利和卢卡帕利）的3期PROfound和TRITON3试验结果表明，BRCA2基因变异的患者也能从中获益。

▽ PARP抑制剂相关研究的中位PFS分析

注：非头对头研究，谨慎解读。

对于这类特殊的患者群体，家族史对于治疗决策至关重要。VUS在未来仍可能是致病突变。在临床实践中，美国专家会进行遗传咨询并进行胚系检测，以确保该变异不具有致病性。

PARP抑制剂是晚期前列腺癌患者已明确的治疗策略。虽然MAGNITUDE试验结果为阴性；但PROpel和TALAPRO-2试验支持使用PARP抑制剂治疗，并且无论HRR突变情况如何，即使FDA的批准方案仅限于携带BRCA1/2基因突变的患者。更新的TALAPRO-2总生存期数据也显示，对于未携带HRR突变的患者，使用他拉唑帕利治疗可获得具有临床意义的改善（HR 0.782，95% CI 0.582-1.050；P=0.101）。

考虑到这些数据，对于已经用尽治疗方案、携带BRCA2基因VUS突变且有BRCA2阳性家族史的mCRPC患者，James Tan教授和Winston Tan教授建议使用PARP抑制剂治疗。因为他们有BRCA2致病基因阳性家族史，且临床试验支持PARP抑制剂治疗，无论其表达情况如何。同时也鼓励患者参与相关临床试验。

James Tan教授

乔治华盛顿大学

Winston Tan教授

佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所医学部教授

佛罗里达州临床肿瘤学会董事会成员

美国内科医师学会

美国临床肿瘤学会会员委员会成员

重点领域是开发新型激素策略，以消除乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的耐药途径，识别可预测靶向治疗疗效和毒性的分子标记，识别和开发肾癌的新靶点，包括治疗疗效和耐药性的预测因子。

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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