编者按：随着研究不断深入，人们发现循环肿瘤DNA（ctDNA）在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者保膀胱治疗中具有重要作用，包括预后评估、微小残留病灶监测、治疗方案选择等等。近期，意大利IRCCS圣拉斐尔医院Andrea Necchi教授分享了相关研究及临床疗效，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别总结，以飨读者。

亮点抢先看

• 部分肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者可能受益于临床完全缓解（cCR）指导下的膀胱保留治疗方案。
• 循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为MIBC患者生存的重要预后因素。然而，目前ctDNA的局限性包括其在cCR定义中的有效性尚不清楚，以及是否能有效预防孤立的局部复发。
• 新型液体活检工具（例如尿液肿瘤DNA检测）可能在新型膀胱灌注治疗中监测微小残留病灶（MRD）方面表现出色。

对于组织学类型为单纯或以尿路上皮癌为主的MIBC，新辅助疗法研究中的公认临床分期模型为T2-T4aN0/1M0。标准治疗包括根治性膀胱切除术（RC），可能先行新辅助化疗，或采用保留膀胱的策略联合放化疗方案。尤其需要注意的是，RC是一种具有潜在治愈性但可能改变患者生活的手术，其并发症发生率高、严重并发症风险高，并且会影响生活质量。

膀胱癌治疗手段中，新型、更有效、耐受性更好的全身疗法的出现，使得近期试验中的RC后病理完全缓解（pCR）比例稳步上升。

cCR指导下的保膀胱方案

新辅助治疗有望实现较高比例的pCR，这引发了人们对此类患者是否需要接受RC的质疑，并提出了在部分MIBC患者中开展以治愈为目的的保膀胱方案的可能性。因此，临床试验旨在探索这一机遇。这些试验基于cCR，这是一个相对较新且尚有争议的定义，指通过目测和活检验证来评估肿瘤完全根除。这些试验的初步结果显示，cCR可以像pCR一样作为中间终点——能够预测患者的临床结局，因此可以作为预后生物标志物或筛查工具，从而提供新的基于疗效的膀胱保留治疗机会。

在HCRN GU-16-257 2期试验中，纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂化疗的cCR评估统一基于模板活检、尿液细胞学检查和横断面影像学检查。该评估结果与cCR阳性预测值为0.97（2年无转移生存期或<ypT1N0）。戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗新辅助治疗的初步结果与既往研究结果（SURE-02）一致。

△ 2年无转移生存期或<ypT1N0的cCR阳性预测值

ctDNA作为预后指标

与此同时，MIBC的临床研究揭示了ctDNA作为一种可靠的预后指标。迄今为止，已有多个平台可用于在常规实践中评估ctDNA。这些平台可以通过靶向的新一代测序检测提供全面的ctDNA基因组分析，或者采用更灵活的方法，使用基于全外显子组或全基因组测序的个性化方法，并根据肿瘤情况进行分析（如果检测结果包含先前在手术标本或活检中检测到的变异）。针对各种癌症的研究报告显示，ctDNA在检测MRD、追踪治疗反应、追踪新的耐药突变发生以及预测RC后辅助免疫检查点抑制剂的获益方面具有可靠性。来自NIAGARA研究的最新数据显示，RC前ctDNA的存在与non-pCR结果相关，其他新辅助研究的更多数据也正在日趋成熟。

IMvigor-010研究为实体瘤辅助免疫治疗中MRD效用提供了最有力的证据。该研究是一项随机3期临床试验，在接受或不接受新辅助化疗的RC后高危MIBC患者中，比较了阿替利珠单抗辅助治疗与观察治疗的效果。在该试验中，对于未检测到ctDNA的患者，阿替利珠单抗与安慰剂相比的无病生存期风险比为1.14，而对于检测到ctDNA的患者，风险比为0.58；总生存期风险比分别为1.31和0.59。两项正在进行的3期临床试验（IMvigor-011和 MODERN）可能验证这些发现。在我们设计允许初始全身治疗后保膀胱的新型试验时，纳入可重复且准确的ctDNA检测至关重要，这有利于评估其作为补充传统临床分期方法的潜在作用，并有助于更好地筛选在明确定义的cCR后可能保留膀胱的患者。在两项关于MIBC新辅助免疫治疗的研究中——ABACUS和NABUCCO——ctDNA清除与全身治疗后疗效改善和RC相关。VOLGA研究评估了围手术期度伐利尤单抗联合曲美利单抗治疗对比标准化疗的效果，该研究已通过对安全性队列的分析，报告了初步结果。

△ 不同ctDNA状态的患者Kaplan-Meier曲线

当前挑战与未来方向

在将ctDNA评估纳入更全面的cCR定义之前，存在诸多局限性，必须加以改进；迄今为止，其应用仍应被视为整合到临床试验中的转化知识体系的一部分。

首先，ctDNA检测基线阴性的患者比例值得关注：在NIAGARA研究中，基线存在ctDNA的患者比例为57%。对于这些患者，除了根治性局部治疗外，是否有必要进行围手术期全身治疗，并且MRD评估在监测疗效方面的作用有限。

其次，或许也是最值得注意的是，ctDNA检测预测新辅助治疗后膀胱局部非肌层浸润性复发以及膀胱保留术中局部复发的有效性尚不清楚，但此类病例代表了所有试验中最一致的临床情况。在RETAIN-1研究中，25名接受方案主动监测的患者中，10名出现NMIBC复发，其中3名进展为转移性膀胱癌，3名进行了RC。在RETAIN-2研究中，该研究基于类似的设计，但在新辅助化疗的基础上联合使用纳武利尤单抗。22名接受主动监测的患者中，7名出现局部复发，其中3名进展为转移性膀胱癌。在HCRN GU-16-257试验中，仅在cCR患者队列中，局部复发才进行RC。

第三，在较新的膀胱保留策略中，ctDNA和cCR的应用仍存在方法学和患者相关问题有待解决。美国食品药品监督管理局（FDA）在早期以治愈为目的的治疗方案中的批准通常依赖于随机试验，并基于已确定的临床获益时间终点（例如无病生存期），尽管在极少数情况下，采用基于疗效终点的单组试验也是可以接受的（例如，卡介苗-对化疗无反应的非肌层浸润性膀胱癌，伴有原位癌或错配修复缺陷/微卫星不稳定性-局部晚期直肠癌）。基于疗效终点的cCR在其应用方面面临诸多挑战，包括但不限于定义、评估方法以及与后期肿瘤学结果的试验级关联。在旨在根据疗效选择性保留膀胱的围手术期（新辅助/辅助）策略中，ctDNA的有效性仍然未知。

与患者相关的问题包括：如何精准定位更有可能获益的人群；如何加深患者对完全缓解与治愈的理解；试验持续时间与疗效的全面性；监测成本和负担；ctDNA检测的可及性和可报销性（在美国以外的国家仍然存在很大问题）；以及某些接受治疗的膀胱（例如，因局部复发而接受多次经尿道膀胱肿瘤切除术的患者）无法克服膀胱功能不佳的问题。

最后，新型膀胱灌注疗法已逐渐显现，其与全身免疫检查点抑制剂联合使用，有望用于治疗部分MIBC患者。鉴于上述大多数患者在保留膀胱的情况下出现肿瘤复发的现象，在不久的将来，人们对液体活检评估MRD监测的兴趣可能会从基于血液的工具转向基于尿液的工具。尿液肿瘤DNA已被证明在增强膀胱癌的诊断、早期检测、治疗计划、复发监测、预后和分期方面具有巨大潜力。通过保留尿液细胞学的可负担性和无创性，尿液肿瘤DNA可以为临床医生提供关键见解，使其能够在膀胱肿瘤重复经尿道切除术后的主动监测或维持治疗下预测局部肿瘤复发，从而允许更优化的策略，旨在治愈患者，同时避免对膀胱进行任何彻底的局部治疗。

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Andrea Necchi 教授

圣拉斐尔生命健康大学的副教授，也是意大利IRCCS圣拉斐尔医院泌尿生殖肿瘤内科主任

他获得了多项奖项，包括：

2011年7月：米开朗基罗基金会颁发的首届詹尼·博纳多纳肿瘤新药开发奖。

2010年11月：米兰国立肿瘤研究所IRCCS基金会青年研究员奖

2012年5月、2012年9月、2013年2月、2015年2月：4次荣获美国临床肿瘤学会（ASCO）抗癌基金会杰出贡献奖。

2018年、2019年：2次荣获欧洲肿瘤内科学会（ESMO）杰出贡献奖。

他是以下国际协会年会科学委员会成员：

美国临床肿瘤学会 (ASCO)

欧洲肿瘤内科学会 (ESMO)

欧洲泌尿外科协会 (EAU)

美国泌尿外科肿瘤学会 (SUO)

国际泌尿外科协会 (SIU)

欧洲泌尿外科多学科会议 (EMUC)

他是泌尿系统肿瘤2期和3期临床试验全球指导委员会成员，也是全球罕见泌尿生殖系统肿瘤学会的联合创始人兼副主席。该学会致力于发展罕见泌尿生殖系统肿瘤领域的研究、教育和信息交流。他还是欧洲泌尿外科研究基金会 (EAU-RF) 的董事会成员。

他是意大利膀胱肿瘤协会 Palinuro（膀胱肿瘤自由化协会）的联合创始人。他还与国家肾脏肿瘤协会 (ANTURE) 合作。